Nghiên cứu Yếu tố Tiên lượng và Giá trị trong Đa u tủy xương (2015-2018) - Luận án TS Y học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG TỚI KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƢƠNG TỪ 2015 - 2018 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ----***---- HÀN VIẾT TRUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG TỚI KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƢƠNG TỪ 2015 - 2018 Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Mã số : 62.51 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. VŨ MINH PHƢƠNG HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hàn Viết Trung, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Vũ Minh Phƣơng.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2021 Ngƣời viết cam đoan Hàn Viết Trung CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt CAR-T Cell Chimeric Antigen Receptor Tế bào lympho T chứa thụ thể kháng T-cell nguyên dạng khảm CRAB Tổn thương cơ quan đích của ĐUTX CRP C-Reactive Protein Protein C phản ứng CS Cộng sự ĐUTX Đa u tủy xương ECOG Eastern Cooperative Oncology Chỉ số toàn trạng theo nhóm hợp tác Group Performance Status ung thư học phía Đông FDA Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FISH Fluorescence In Situ Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ Hybridization FLCr Free Light Chain Ratio Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do Hb Hemoglobin Huyết sắc tố HHTM Huyết học – Truyền máu HR Hazard ratio Tỷ suất ngẫu nhiên IMWG International Myeloma Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy Working Group xương quốc tế ISS International Stage System Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế KĐU Không đáp ứng LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh một phần LBMPRT Lui bệnh một phần rất tốt LBTT Lui bệnh tối thiểu LDH Lactat Dehydrogenase Lactat Dehydrogenase MGUS Monoclonal gammopathy of Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin undetermined significance không điển hình MPI Myeloma prognostic index Nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPT Phác đồ hóa chất Melphalan prednisolon thalidomide MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ NCCN National comprehensive cancer Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ network NB Người bệnh NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên NLR Neutrophil/Lymphocyte rate Tỷ lệ số lượng bạch cầu trung tính/số lượng lymphô NST Nhiễm sắc thể OS Overal survival Thời gian sống thêm toàn bộ PCLi Plasma Cell Labeling Index Chỉ số tăng sinh và tích luỹ các tế bào dòng tương bào bất thường trong tủy xương (tỷ lệ tế bào plasma ở pha S của chu kỳ tế bào) PFS Progession free survival Thời gian sống bệnh không tiến triển R-ISS Revised International Stage Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế System sửa đổi SLTC Số lượng tiểu cầu SMM Smouldering myeloma Đa u tủy xương thể tiềm tàng TGF-b Transforming growth factor b Yếu tố tăng sinh chuyển dạng beta TNF- a Tumor necrosis factor a Yếu tố hoại tử khối u alpha VAD Bortezomib (Velcade) – Adriamycin – Dexamethasone VCD Bortezomib (Velcade) – Cyclophosphamide – Dexamethasone VD Bortezomib (Velcade)-Dexamethasone VEGF Vascular endothelial growth Yếu tố tăng trưởng nội mạch factor VRD Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Remicade (Lenalidomide) – Dexamethasone VTD Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Thalidomide – Dexamethasone β2M β2 Microglobumin MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh. Sơ lược lịch sử bệnh. Dịch tễ học. Sinh bệnh học đa u tủy xương.

Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX. Chẩn đoán phân biệt1. Các yếu tố tiên lượng trong Đa u tủy xương.

Các bất thường di truyền. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng. Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa.

Theo các nhóm yếu tố tiên lượng. Một số nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng ở Việt Nam. Điều trị bệnh Đa u tủy xương. Tổng quan lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương.

Các thuốc điều trị bệnh đa u tủy xương. Các phác đồ điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX. 35 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Phương pháp chọn mẫu.

Biến số và chỉ số. Vật liệu nghiên cứu. Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu. Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG. Các phác đồ điều trị được áp dụng. Tiêu chuẩn nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI.

Thu thập số liệu. Thông tin cần thu thập. Sai số và khống chế sai số. Phân tích và xử lý số liệu.

Đạo đức nghiên cứu. 57 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi.

Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh theo thang điểm phân loại của Eastern Cooperative Oncology Group. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh. Đặc điểm phân loại theo phân độ ISS.

Đặc điểm phân loại theo phác đồ điều trị. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX. Đặc điểm yếu tố di truyền. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng.

Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị. Kết quả điều trị chung.

Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ điều trị với hiệu quả điều trị. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời gian OS và PFS. Nguy cơ tử vong theo các yếu tố tiên lượng. Nguy cơ tiến triển theo các yếu tố tiên lượng.

90 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới.

Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh phân loại theo thang điểm của Eastern Cooperative Oncology Group. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh. Đặc điểm phân loại theo ISS. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX.

Đặc điểm yếu tố di truyền. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố huyết học. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố sinh hóa. Đặc điểm tiên lượng theo nhóm các yếu tố nguy cơ.

Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị. Kết quả điều trị chung. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với hiệu quả điều trị. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian OS và PFS 113 4.

Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nguy cơ tử vong. 140 DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon. Phân chia giai đoạn theo International Stage System.

Phân chia giai đoạn International Stage System cập nhật. Các nhóm thuốc điều trị ĐUTX. Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO. Các phác đồ thuốc mới.

Các phác đồ cổ điển. Các tính điểm phân loại bệnh nhân theo MPI. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thang điểm ECOG. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thể bệnh.

Đặc điểm phân loại người bệnh theo phân nhóm ISS. Tỷ lệ điều trị theo các phác đồ. Kết quả NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng. Giảm số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX.

Tăng số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX. Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH. Phân loại theo Mayo Clinic. Phân loại theo giai đoạn R-ISS.

Các yếu tố tiên lượng lâm sàng. Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa. Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị.

Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị. Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị.

Phân tích đơn biến các yếu tố sinh hóa đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa phân nhóm theo MPI tới đáp ứng điều trị. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng điều trị.

Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox.

Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong phối hợp các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh theo các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox.

Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox .