Nghiên cứu thay đổi Cytokin (IL-1, IL-6, TNF-α...) ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp điều trị ức chế IL-6

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHÙNG ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ CYTOKIN (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL10, TNF-α) MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC ỨC CHẾ IL-6 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI– 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHÙNG ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ CYTOKIN (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL10, TNF-α) MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC ỨC CHẾ IL-6 Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Nguyễn Đình Khoa HÀ NỘI – 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Phùng Anh Đức ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.II DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.VI DANH MỤC CÁC BẢNG.

IX DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.XI DANH MỤC SƠ ĐỒ.XIII DANH MỤC CÁC HÌNH. XIV ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp.

Dịch tễ học. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp.

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp. Điều trị viêm khớp dạng thấp. Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Tổng quan về cytokin.

Vai trò của cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Điều trị viêm khớp dạng thấp với các thuốc ức chế cytokin. Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc ức chế cytokin trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Các thuốc ức chế cytokin trong bệnh viêm khớp dạng thấp.

Theo dõi điều trị các thuốc ức chế cytokin. Các nghiên cứu trong và ngoài nước. Tình hình nghiên cứu trên thế giới. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam.33 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Phương pháp chọn mẫu. Nội dung nghiên cứu.

Phương pháp thu thập số liệu. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu. Tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987. Công thức và tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28.

Tiêu chuẩn đánh giá đạt mục tiêu điều trị (phân loại EULAR 2014).Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị (phân loại EULAR 2005) 47 2. Phác đồ điều trị cho nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng TCZ. Xử lý số liệu. Đạo đức nghiên cứu.

52 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Nồng độ môt số cytokin (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 và TNF-α) và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hoạt động bệnh. Sự biến đổi hoạt động bệnh và nồng độ cytokin của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với thuốc TCZ.

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trước khi được điều trị với TCZ. Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ cytokin của các bệnh nhân được điều trị với thuốc TCZ. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu quả điều trị của TCZ. Tác dụng phụ trong quá trình điều trị với TCZ.82 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN.

Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm nồng độ một số cytokin và mối liên quan giữa nồng độ cytokin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp. Sự thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ các cytokin ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với TCZ (ACTEMRA). Sự thay đổi số khớp đau 28 và số khớp sưng 28 sau khi điều trị TCZ.

Sự thay đổi chỉ số VS sau khi điều trị TCZ. Sự thay đổi nồng độ CRP sau khi điều trị TCZ. Sự thay đổi của DAS28 và hiệu quả điều trị của TCZ. Sự thay đổi nồng độ kháng thể RF và anti-CCP khi điều trị TCZ.

Sự thay đổi nồng độ cytokin khi điều trị TCZ. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ban đầu và hiệu quả trị của TCZ trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Hạn chế của đề tài nghiên cứu. 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN THỜI ĐIỂM BỆNH NHÂN KHÁM BỆNH LẦN ĐẦU (T0) PHỤ LỤC 2: BỆNH ÁN THỜI ĐIỂM BỆNH NHÂN TÁI KHÁM SAU KHI ĐIỀU TRỊ TCZ (T1, T2, T3, T6) vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ACR American College of Rheumatology - Hội Thấp Mỹ 2 Anti-CCP Anti-cyclic citrullinated peptide 3 APC Antigen presenting cell 4 CDAI Clinical Disease Activity Index Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng 5 CKBS Cứng khớp buổi sáng 6 CRP C-reactive protein 7 DAS Disease Activity Score - Chỉ số hoạt động bệnh 8 DAS28 Disease Activity Score for 28 Joints Chỉ số hoạt động bệnh 28 khớp 9 DAS28-CRP Chỉ số DAS28 sử dụng nồng độ CRP 10 DAS28-VS Chỉ số DAS28 sử dụng tốc độ lắng máu 11 DMARDs Disease-Modifying Antirheumatic Drugs Nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh 12 ĐGBN Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của tình trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại 13 ĐGBS Đánh giá của bác sỹ về mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp hiện tại 14 EULAR European League Against Rheumatism Hội chống Thấp châu Âu 15 FLS Fibroblast like synoviocyte – tế bào hoạt dịch giống nguyên bào sợi 16 HCB Hủy cốt bào 17 HCQ Hydroxychloroquine 18 HĐB Hoạt động bệnh vi TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 19 IFN-gamma Interferon-gamma 20 IL Interleukin 21 Max Maximum – Giá trị tối đa 22 Min Minimum – Giá trị tố thiểu 23 MMP Matrix metalloproteinase 24 MTX Methotrexate 25 N Number – Số bệnh nhân 26 NC Nghiên cứu 27 NK Natural killer 28 NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug – Thuốc kháng viêm không steroid 29 RANKL Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand 30 RF Rheumatoid Factor - Yếu tố thấp 31 SD Standard Deviation - Độ lệch chuẩn 32 SDAI Simple Disease Activity Index Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản 33 sILR Soluble Interleukin Receptor – Thụ thể interleukin hòa tan 34 SKĐ28 Số lượng khớp đau 28 35 SKS28 Số lượng khớp sưng 28 36 SSZ Sulfasalazine 37 T0 Thời điểm bắt đầu điều trị TCZ 38 T1 Thời điểm tái khám lần 1 (sau 4 tuần điều trị TCZ) 39 T2 Thời điểm tái khám lần 2 (sau 8 tuần điều trị TCZ) 40 T3 Thời điểm tái khám lần 3 (sau 12 tuần điều trị TCZ) vi TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 41 T6 Thời điểm tái khám lần 4 (sau 24 tuần điều trị TCZ) 42 TCZ Tocilizumab 43 TGF-β Tumor growth factor-β – yếu tố phát triển u bê ta 44 TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha -Yếu tố hoại tử u alpha 45 TPV Tứ phân vị 46 TV Trung vị 47 Th T helper - Tế bào Lympho T hỗ trợ 48 Treg Regulatory T cell – Tế bào T điều hòa 49 VEGF Vascular endothelial growth factor – yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 50 VKDT Viêm khớp dạng thấp 51 VS Vitesse de Sédimentation – Tốc độ lắng máu 52 x̅… Trung bình ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.

Cách sử dụng thuốc ức chế cytokin trong điều trị VKDT. Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc ức chế cytokin. Giá trị tham chiếu của nồng độ các cytokin. Đánh giá đáp ứng điều trị (EULAR 2005) sử dụng DAS28.

Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh và thời gian mắc bệnh. Tình trạng điều trị của bệnh nhân. Mức độ hoạt động bệnh. Nồng độ kháng thể huyết thanh.

Đặc điểm nồng độ một số cytokin huyết thanh. Mối tương quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và hoạt động bệnh. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh với hoạt động bệnh theo DAS28-VS. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh với hoạt động bệnh theo DAS28-CRP.

Mối tương quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và nồng độ kháng thể. So sánh nồng độ các cytokin huyết thanh theo nồng độ RF. So sánh nồng độ các cytokin huyết thanh theo nồng độ anti-CCP. Mối tương quan giữa nồng độ các cytokin huyết thanh.So sánh nồng độ các cytokin theo giai đoạn bệnh (phân loại Steinbrocker).

Số lượng bệnh nhân qua các lần tái khám. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước điều trị TCZ.68 x Bảng Tên bảng Trang 3. Mức độ hoạt động bệnh của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ. Nồng độ kháng thể của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ.

Sự thay đổi SKĐ 28 khi điều trị TCZ. Sự thay đổi SKS28 khi điều trị TCZ. Sự thay đổi chỉ số VS khi điều trị TCZ. Sự thay đổi chỉ số CRP khi điều trị TCZ.

Sự thay đổi chỉ số DAS28-VS khi điều trị TCZ. Sự thay đổi chỉ số DAS28-CRP khi điều trị TCZ. Sự thay đổi nồng độ các cytokin khi điều trị TCZ. So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số ∆DAS28-VS3.

So sánh nồng độ cytokin trước điều trị theo hiệu số ∆DAS28-CRP3. Mối liên quan giữa nồng độ IL-6 trước điều trị và các hiệu số ∆DAS28. Tác dụng phụ trong quá trình điều trị với TCZ. So sánh nồng độ cytokin với các nghiên cứu khác.93 xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.

Phân bố bệnh nhân theo giới. Phân bố bệnh nhân theo tuổi đời. Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh.

Phân bố bệnh nhân theo theo tổn thương XQ (phân loại Steinbrocker). Phân bố bệnh nhân theo liều dùng corticoid. Phân bố bệnh nhân theo tình trạng điều trị MTX. Phân bố bệnh nhân theo phân loại hoạt động bệnh (theo DAS28).

Phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính của các kháng thể.Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính của các kháng thể của nhóm bệnh nhân trước điều trị TCZ. Sự thay đồi SKĐ28 và SKS28 khi điều trị TCZ. Sự thay đổi chỉ số VS và CRP khi điều trị TCZ. Sự thay đổi chỉ số DAS28 khi điều trị TCZ.

Sự thay đổi tỷ lệ phân loại hoạt động bệnh theo DAS28-VS. Sự thay đổi tỷ lệ phân loại hoạt động bệnh theo DAS28-CRP. Đánh giá đáp ứng điều trị theo phân loại EULAR 2005. Sự thay đổi nồng độ RF và anti-CCP khi điều trị TCZ.Đường cong ROC của nồng độ IL-6 trước điều trị với giá trị dự đoán hiệu quả điều trị tốt với TCZ.

So sánh gián tiếp chỉ số VS trung bình (mm) giảm khi điều trị với TCZ giữa các nghiên cứu.