Nghiên cứu điều trị u lymphô không Hodgkin tế bào B lan tỏa CD20 bằng R-CHOP - Lưu Hùng Vũ, Đại học Y Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LƢU HÙNG VŨ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA VỚI CD20(+) BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LƢU HÙNG VŨ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA VỚI CD20(+) BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP Chuyên ngành: Ung thƣ Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Quang Tùng 2. Phạm Xuân Dũng HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án tiến sỹ, tôi xin trân trọng cảm ơn: - Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thƣ – Trƣờng Đại học Y Hà Nội. Lê Văn Quảng, các Thầy Cô bộ môn Ung thƣ trƣờng Đại học Y Hà Nội đã chấp thuận tên đề tài và hƣớng dẫn thực hiện nghiên cứu.

Nguyễn Quang Tùng và TS. Phạm Xuân Dũng là những ngƣời Thầy đã hƣớng dẫn khoa học và tận tình chỉ bảo tôi trong toàn bộ quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này. - Ban Giám đốc BVUB, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng Chỉ đạo tuyến, các bác sỹ, điều dƣỡng Khoa Nội Huyết học, hạch đã hỗ trợ chúng tôi trong lục hồ sơ bệnh án và ghi thông tin vào phiếu ghi nhận. - Các bác sỹ, điều dƣỡng Khoa Giải phẫu bệnh BV Ung Bƣớu TP.HCM và đơn vị sinh học phân tử phòng khám đa khoa Đại Phƣớc giúp chẩn đoán mô bệnh học và thực hiện xét nghiệm FISH tìm đột biến gen trên mẫu mô của bệnh nhân.

- Các Quý Thầy Cô, Đồng nghiệp đã hỗ trợ, góp ý, sửa chữa trong thời gian chúng tôi thực hiện luận án. - Tất cả bệnh nhân trong loạt nghiên cứu này đã tích cực tham gia và hợp tác từ lúc chẩn đoán, điều trị và theo dõi sau điều trị, giúp chúng tôi có đƣợc đầy đủ kết quả nghiên cứu. Đặc biệt tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ và gia đình đã luôn ủng hộ, động viên tôi học tập, phấn đấu và trƣởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp. Lƣu Hùng Vũ LỜI CAM ĐOAN Tôi là LƢU HÙNG VŨ, nghiên cứu sinh khóa 35 Trƣờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thƣ, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của PGS. Nguyễn Quang Tùng và TS. Phạm Xuân Dũng 2. Công trình này không trùng lấp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam 3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 14 tháng 06 năm 2022 Ngƣời viết cam đoan Lƣu Hùng Vũ DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt ADN Axit deoxyribonucleic ARN Axit ribonucleic BVUB TP.HCM Bệnh viện Ung Bƣớu Thành phố Hồ Chí Minh CSTLQT Chỉ số tiên lƣợng quốc tế ĐUHT Đáp ứng hoàn toàn ĐUMP Đáp ứng một phần ĐUTB Đáp ứng toàn bộ HMMD Hóa mô miễn dịch KTTM Không trung tâm mầm STKTT Sống thêm không tiến triển STTB Sống thêm toàn bộ TKTW Thần kinh trung ƣơng TTM Trung tâm mầm ULATKH U lymphô ác tính không Hodgkin ULBLLT U lymphô tế bào B lớn lan tỏa Tiếng Anh ABC Activated B-cell like ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase CTCAE Commun Terminology Criteria for Adverse Events CT scan Computer tomography scanner DLBCL Diffuse large B-ecll lymphoma DFS Disease-free survival DNA Deoxyribonucleic acid EBV Epstein Barr Virus ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EF Ejection fraction EFS Event-free survival FDG 18-fluorodeoxyglucose FISH Fluorescent in situ hydridization GCB Germinal centre B-cell like GEP Gene expression profilng HBV Hepatitis B virus HCV Hepatitis C virus HHV Human Herpes virus HIV Human Immunodeficiency Virus IG Immunoglobulin IGH Immunoglobulin high-chaine IGK Immunoglobulin kappa-chaine IGL Immunoglobulin lamda-chaine IWG International Working Group LDH Lactate dehydrogenase LLN Lower limit of normal MALT Mucose-associated lymphoid tissue NCCN National Comprehensive Cancer Network NCI National Cancer Institute NHL Non-Hodgkin‟s lymphomas NON-GCB Non-Germinal centre B-cell like OS Overall survival PET Positron Emission Tomography PFS Progressive-free survival REAL Revised European American Lymphoma Classification SEER Surveillance, Epidemiology and End Results Program SWOG South West Oncology Group ULN Upper limit of normal WHO World Health Organization Tiếng Pháp GELA Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte LNH Lymphome non Hodgkinien Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt Tiếng Anh Tiếng Việt Activated B-cell Tế bào B hoạt hóa Computer tomography scanner Chụp cất lớp vi tính Diffuse large B-cell lymphoma U lymphô tế bào B lớn lan tỏa Disease-free survival Sống thêm không bệnh Double-hit lymphoma U lymphô với đột biến kép Double expressor lymphoma U lymphô đồng biểu hiện hai protein Ejection fraction Phân suất tống máu Event-free survival Sống thêm không biến cố Fluorescence in-situ hybridization Lai tại chỗ phát huỳnh quang Germinal centre B-cell Tế bào B trung tâm mầm Gene expression profiling Trắc đồ biểu hiện gen International Prognostic Index Chỉ số tiên lƣợng quốc tế National Comprehensive Cancer Mạng lƣới ung thƣ toàn diện quốc gia Network Hoa Kỳ National Cancer Institute Viện ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ Non-Germinal centre B-cell Tế bào B không trung tâm mầm Overall survival Sống thêm toàn bộ Positron Emission Tomography Chụp cắt lớp phát hạt điện tích dƣơng Post-Trasplant Bệnh lý tăng sinh lympho sau ghép Lymphoproliferative Disease Progressive-free survival Sống thêm không tiến triển Triple-hit lymphoma U lympho với ba đột biến World Health Organization Tổ chức y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tổng quan về u lymphô tế bào B lớn lan tỏa. Lịch sử tên gọi.

Xếp giai đoạn. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án. Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc về u lympho tế bào B lớn lan tỏa. Những vấn đề tồn tại mà luận án cần tập trung nghiên cứu giải quyết.

37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tƣợng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh:. Tiêu chuẩn loại trừ:.

Phƣơng pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu. Các tiêu chuẩn, chỉ số và biến số nghiên cứu.

Phƣơng pháp thu thập dữ liệu. Phƣơng pháp phân tích và xử lý số liệu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Đạo đức nghiên cứu.

48 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm của phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6.

Đặc điểm phân nhóm tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6. Kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. Tỷ lệ đáp ứng. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 3 năm.

Tác dụng phụ của hóa trị ở bệnh nhân nghiên cứu. 81 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm phân nhóm có tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. Đặc điểm bệnh nhân tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. Tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6.

Tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 3 năm của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. Tác dụng phụ của hóa trị ở bệnh nhân nghiên cứu. 114 KẾT LUẬN 118 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa theo phân loại WHO 2008 5 Bảng 1.2: Phân loại WHO cập nhật 2016 của ULBLLT và các phân nhóm .3: Các chất đánh dấu thƣờng biểu hiện trong ULBLLT .4: Các chuyển vị nhiễm sắc thể và gen ở ULBLLT .5: Hệ thống xếp giai đoạn Ann Arbor .6: Kết quả 1063 bệnh nhân u lymphô diễn tiến nhanh điều trị bằng RCHOP theo CSTLQT .7: Hƣớng dẫn cách thức truyền phác đồ R-CHOP của BCCA .8: Các nghiên cứu trong nƣớc về ULATKH bao gồm cả ULBLLT.9: Các nghiên cứu trong nƣớc về ULATKH bao gồm cả ULBLLT.10: Các nghiên cứu chính trong ULBLLT giai đoạn khu trú.11: Các nghiên cứu chính trong ULBLLT giai đoạn tiến xa .12: Các nghiên cứu điều trị ở ULBLLT với đột biến gen MYC và u lymphô với cú hích đôi .1: Triệu chứng đầu tiên của bệnh nhân nghiên cứu .2: Thời gian khởi phát bệnh của bệnh nhân nghiên cứu .3: Triệu chứng B của bệnh nhân nghiên cứu .4: Vị trí tổn thƣơng ngoài hạch của bệnh nhân nghiên cứu .5: Kích thƣớc tổn thƣơng của bệnh nhân nghiên cứu .6: Xếp giai đoạn của bệnh nhân nghiên cứu.7: Sự liên hệ giữa giai đoạn và triệu chứng B ở bệnh nhân nghiên cứu .8: LDH máu trƣớc điều trị của bệnh nhân nghiên cứu .9: CSTLQT của bệnh nhân nghiên cứu .10: Phân nhóm trung tâm mầm và không trung tâm mầm của bệnh nhân nghiên cứu .11: Phân nhóm đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6 của bệnh nhân nghiên cứu .12: Đặc điểm của 39 trƣờng hợp phân nhóm có và không tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 .13: Đặc điểm 2 trƣờng hợp tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6.14: Phƣơng pháp điều trị của bệnh nhân nghiên cứu .15: Số chu kỳ hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu .16: Liều thực tế hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu .17: Đáp ứng sau 2 chu kỳ hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu.18: Đáp ứng điều trị của bệnh nhân nghiên cứu .19: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và kích thƣớc tổn thƣơng .20: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và giai đoạn .21: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và Chỉ số tiên lƣợng quốc tế .22: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và liều thực tế hóa trị.23: Đáp ứng điều trị của 39 bệnh nhân theo tái sắp xếp gen chung .24: Đáp ứng điểu trị theo tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 .25: Sự liên hệ giữa một số đặc điểm lâm sàng và STKTT .26: Sự liên hệ giữa một số yếu tố tiên lƣợng, phƣơng pháp điều trị, liều thực tế hóa trị và STKTT .27: Sự liên hệ giữa các yếu tố sinh học và STKTT .