Luận án tiến sĩ y học - Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của thai phụ tại trường Đại học Y Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN THỊ MINH NGỌC NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ ĐÔNG MÁU CỦA THAI PHỤ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== PHAN THỊ MINH NGỌC NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ ĐÔNG MÁU CỦA THAI PHỤ Chuyên ngành : Sinh lý học Mã số : 62720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Phạm Quang Vinh 2. Lê Ngọc Hưng HÀ NỘI - 2018 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thai nghén là giai đoạn sinh lý bình thường của người phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ. Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi về giải phẫu, sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với các tác động do thai và phần phụ của thai gây ra.

Hệ thống tuần hoàn máu nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa và phát triển của người mẹ và thai nhi. Tuy những biến đổi này có tính chất sinh lý song nó cũng có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng đến sinh mạng của phụ nữ mang thai cũng như thai nhi [1]. Vì vậy việc tìm hiểu đầy đủ những thay đổi của cơ thể người mẹ trong quá trình mang thai, trong đó có các đặc điểm của hệ thống huyết học, sẽ giúp cho quá trình theo dõi thai nghén, xử trí bất thường trong thời kỳ mang thai được kịp thời, chính xác, tạo điều kiện cho thai nhi phát triển khỏe mạnh, an toàn. Trong sản khoa, cầm máu tốt đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong sự thành công của một cuộc sinh nở, giúp giảm thiểu tối đa các tai biến trong sản khoa đặc biệt là băng huyết sau khi sinh.

Chảy máu sau đẻ là một biến chứng thường gặp và rất nguy hiểm khi chuyển dạ, trong khi sinh và sau sinh, là nguyên nhân chính gây tử vong cho phụ nữ mang thai. Chảy máu sau đẻ được định nghĩa là chảy máu từ đường âm đạo với thể tích từ 500ml trở lên trong 24 giờ đầu tính từ lúc sinh con [2]. Biến chứng này chiếm tới 30% trong số các nguyên nhân gây tử vong cho phụ nữ mang thai ở châu Phi và châu Á [3]. Tỷ lệ tử vong do xuất huyết sau sinh của phụ nữ mang thai chiếm khoảng 3,4% ở Anh trong giai đoạn 2006-2008 [4] và 11,4% ở Mỹ trong giai đoạn 2006-2010 [5].

Ở Việt Nam, Thái Danh Tuyên khi nghiên cứu các chỉ số đông 2 cầm máu trong tan máu miễn dịch cũng đã cảnh báo các nhà sản khoa về các rối loạn đông máu thường gặp ở phụ nữ mang thai [6]. Các xét nghiệm đông cầm máu trước sinh từ lâu đã được sử dụng nhằm mục đích giúp điều chỉnh các rối loạn đông máu trước khi sinh, đặc biệt các rối loạn đông máu ở sản phụ có nguy cơ cao như sản phụ bị tiền sản giật và tất cả các phụ nữ mang thai sinh mổ. Xét nghiệm đông cầm máu cũng giúp chẩn đoán và điều trị các biến chứng chảy máu trong và sau khi sinh [7]. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều tác giả như Liu XH, Jiang YM, Shi H và cộng sự [8], Cerneca F, Ricci G, Simeone R [9], Boehlen F và CS [10], Đoàn Thị Bé Hùng (2007) [11], Trần Thị Khảm (2008) [12], Hoàng Hương Huyền (2010) [7] nghiên cứu đặc điểm đông máu ở phụ nữ có thai.

Tuy nhiên, các nghiên cứu của các tác giả nói trên dừng lại nghiên cứu đông máu của một thai kỳ. Các nghiên cứu mô tả đầy đủ sự biến đổi các chỉ số đông cầm máu trong toàn bộ thời kỳ mang thai lại chưa được thực hiện. Đặc biệt, các nghiên cứu có giá trị dự báo của một số biến đổi các chỉ số xét nghiệm đông cầm máu trong suốt thời kỳ thai nghén và diễn biến sinh nở vẫn chưa được đề cập. Để góp phần làm rõ vấn đề này, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai” với các mục tiêu sau: 1.

Mô tả đặc điểm một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai qua các thai kỳ. Mô tả diễn biến một số chỉ số đông máu qua các thai kỳ và mối tương quan với một số đặc điểm của phụ nữ mang thai. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sinh lý quá trình cầm máu Cầm máu là những cơ chế nhằm hạn chế hoặc ngăn cản sự mất máu khi thành mạch bị tổn thương.

Có nhiều cơ chế tham gia vào quá trình cầm máu hay người ta gọi là các giai đoạn cầm máu. Có ba giai đoạn của quá trình cầm máu là giai đoạn cầm máu thì đầu (bao gồm cơ chế co mạch tại chỗ và tạo nút tiểu cầu), giai đoạn đông máu huyết tương và giai đoạn tiêu sợi huyết (bao gồm co cục máu đông và tan cục máu đông). Giai đoạn cầm máu thì đầu Có hai cơ chế tham gia giai đoạn cầm máu ban đầu gồm co mạch tại chỗ và tạo nút tiểu cầu. Các yếu tố tham gia trong quá trình cầm máu thì đầu *Mạch máu: Về tổ chức học, nói chung mạch máu được tạo thành bởi 3 lớp vỏ đồng tâm gồm lớp nội mạc mạch máu, lớp dưới nội mạc, và lớp ngoại mạc [14].

* Tiểu cầu: Vùng ngoại vi của tiểu cầu gồm màng bào tương, hệ thống ống dẫn bề mặt, và hệ thống ống dẫn đậm đặc. Vùng bào tương của tiểu cầu có chứa nhiều protein giúp tiểu cầu thay đổi hình dạng, mọc giả túc, di động và tiết các hạt. Hai protein chính của hệ thống co rút là actin và myosin. Các hạt nội tiểu cầu gồm hạt đặc chứa can xi cũng như serotonin và các hạt nucleotid.

Các hạt α chứa nhiều protein. Các protein huyết tương được chứa nhiều trong hạt α là protein dính (fibrinogen, yếu tố von Willebrand, fibronectin, thrombospondin), các protein đông máu (fibrinogen, yếu tố V) và các protein tiêu fibrin (ức chế hoạt hóa plasminogen, PAI-1).1: Sơ đồ cấu trúc tiểu cầu *Các protein bám dính: Yếu tố von Willebrand (vWF) là glycoprotein trọng lượng phân tử cao. Yếu tố này được sinh ra ở tế bào nội mạc (70%) và mẫu tiểu cầu (30%), nó được tích trữ trong các tế bào nội mạc và trong các hạt α của tiểu cầu. vWF tuần hoàn trong huyết tương liên kết với yếu tố VIII.

vWF đảm bảo cho tiểu cầu dính với tổ chức dưới nội mạc [15]. * Fibrinogen: Là chất trung gian chính cho sự ngưng tụ tiểu cầu (NTTC), fibrinogen tạo “cầu nối” giữa hai tiểu cầu bằng cách gắn lần lượt trên các glycoprotein IIb/IIIa. Cơ chế cầm máu thì đầu Xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ. Tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của vWF và receptor GPIb trên bề mặt tiểu cầu.

Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc, chúng giải phóng ra các sản phẩm ADP, serotonin, epinephrine và các dẫn suất của prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu 5 cầu. Các tiểu cầu dính vào nhau, kết quả là hình thành nút tiểu cầu mà bắt đầu là sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc. Nút tiểu cầu nhanh chóng lớn lên về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành nút tiểu cầu chỗ mạch máu bị tổn thương.

Đây là quá trình phức tạp với phản ứng co mạch, kết dính tiểu cầu, phản ứng giải phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hóa quá trình đông máu. Thành mạch tổn thương  Tiểu cầu  Dính vào Collagen (Lớp dưới nội mạc mạch máu)  ADP, Ca++, Mg++.  Kết dính có hồi phục  yếu tố tiểu cầu Thrombin TC Kết dính không hồi phục Thrombin huyết tương Đinh cầm máu (nút tiểu cầu) Hình 1.2: Sơ đồ giai đoạn cầm máu thì đầu [14] 6 1. Giai đoạn đông máu huyết tương 1.

Các yếu tố tham gia đông máu huyết tương Bảng 1.1: Các yếu tố tham gia đông máu huyết tương[15] Yếu tố đông máu Chức năng Nơi sản xuất Nửa đời sống I (fibrinogen) Cơ chất Tế bào gan 90 giờ Mẫu tiểu cầu II (prothrombin) Zymogen Tế bào gan 60 giờ V (proaccelerin) Đồng yếu tố Tế bào gan 12 – 36 giờ Mẫu tiểu cầu VII (proconvertin) Zymogen Tế bào gan 4 – 6 giờ VIII (yếu tố chống Đồng yếu tố Tế bào gan 12 giờ hemophilia A) IX (yếu tố chống Zymogen Tế bào gan 24 giờ hemophilia B) X (yếu tố Stuart) Zymogen Tế bào gan 24 giờ XI (yếu tố Rosenthal) Zymogen Tế bào gan 40 giờ XII (hageman) Zymogen Tế bào gan 48 – 52 giờ XIII (yếu tố ổn định sợi huyết) Zymogen Tế bào gan 3 – 5 ngày Prekallikrein (yếu tố Zymogen Tế bào gan 48 – 52 giờ fletcher) HMWK - Kininogen trọng Đồng yếu tố Tế bào gan 6,5 ngày lượng phân tử cao (yếu tố fitzgerald) 7 1. Các nhóm yếu tố tham gia đông máu huyết tương.[13-15] - Nhóm yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu (giai đoạn tiếp xúc) được gọi chung là các yếu tố tiếp xúc, đó là yếu tố XI, XII, prekallikrein, và kininogen trọng lượng phân tử cao. Các yếu tố thuộc nhóm này có đặc tính không phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc Ca++ trong quá trình hoạt hóa, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là những yếu tố bền vững. - Nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, và X.

Đây là các yếu tố phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, cần có Ca++ trong quá trình hoạt hóa. - Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII và XIII. Thrombin có tác dụng qua lại với tất cả các yếu tố này. Các yếu tố trong nhóm fibrinogen bị tiêu thụ trong quá trình đông máu, riêng yếu tố V và yếu tố VIII còn bị mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ.

- Yếu tố tổ chức: sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quá trình đông máu, chất khởi phát là một lipoprotein được gọi là TF (tissue factor, yếu tố tổ chức) hay thromboplastin ngoại sinh. TF không có hoạt tính men nhưng tác động như một đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và X. - Ion can-xi: ion can-xi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợp với phospholipid. Giai đoạn đông máu huyết tương Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành 3 thời kỳ: - Hình thành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase) bằng 2 con đường nội sinh và ngoại sinh.

- Hình thành thrombin - Hình thành fibrin 8 Hình 1.