Luận án tiến sĩ - Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và điều trị lupus ban đỏ hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y HUỲNH VĂN KHOA NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Lê Anh Thư 2. Lê Thu Hà HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.

Lê Anh Thư và cô PGS. Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn cô PGS. Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn Khớp –Nội Tiết, cô PGS.

Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS. Đoàn Văn Đệ, Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch ­ Thận ­ Khớp ­ Nội tiết, Học viện Quân y; các Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch ­ Thận ­ Khớp ­ Nội tiết, Học viện Quân y và các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt quá trình học tập và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán bộ nhân viên phòng Sau đại học, Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện hiện luận án. Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đoán Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án. Cuối cùng, Tôi xin giành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng 9 năm 2018 Huỳnh Văn Khoa LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác giả Huỳnh Văn Khoa MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cám ơn Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ, sơ đồ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ 1.

ACR American College of Rheumatology 2. ANA Antinuclear Antibody 3. Anti­dsDNA Anti double stranded DNA antibodies 4. Anti­Sm Anti Smith antibody 5.

ASP Antiphospholipid Syndrome 6. BC, TC Bạch Cầu, Tiểu Cầu 8. BN Bệnh Nhân 9. CD Cluster of Differentiation 11.

eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate 12. HCTH Hội Chứng Thận Hư 15. IVIG Immune Globulin Intravenous 17. KT Kháng Thể 20.

LA Lupus Anticoalulant 21. MD Miễn Dịch 22. MMF Mycophenolat Mofetil 23. NSAID Non­Steroidal Anti­inflammatory Drug 26.

PBMCs Peripheral Blood Mononuclear Cells 27. sIL Serum Interleukin 28. sILR Serum Interleukin Receptor 29. SLE Systemic Lupus Erythematosus 30.

SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 31. TBMMN Tai Biến Mạch Máu Não 32. TB Trung Bình 33. THA Tăng Huyết Áp 34.

TGFB Transforming Growth Factor Beta 35. TKTƯ Thần kinh trung ương 36. TM Tĩnh Mạch 37. TNFA Tumor Necrosis Factor Alpha 38.

VS Tốc độ lắng máu 39. MP xung Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều cao (Pulse Methylprednisolone) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ S ơ đồ Tên sơ đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp của rất nhiều yếu tố.

Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T, lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm ra các giải pháp điều trị phù hợp.

Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong [1]. Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6], [7].

Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM) bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau: 1.

Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.

Dịch tễ học Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu và khoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á. Ở Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20. Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm 1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau 15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11]. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõ ràng.

Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ở những người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 ­ 30% và ở những người sinh đôi khác trứng là 5%. Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất một người trong gia đình họ mắc bệnh này. Như vậy yếu tố gen đóng vai trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Ngoài yếu tố gen được xác định bệnh SLE còn tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1].

Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như: ­ Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte antigen (HLA) cho thấy người có HLA­DR2, HLA­DR3 tăng nguy cơ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần. Vấn đề gen còn tìm thấy có liên quan đến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti­Sm, anti­Ro, anti –La, anti­nRNP, anti­DNA [12]. ­ Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh. Phụ nữ khi mang thai sẽ làm trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

Tuy vậy vai trò của hormon đối với bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13]. ­ Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như procainamide, hydralazine, quinidine [14]. Vai trò của virus Epstein –Bar (EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE. Vai trò của tia cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím có trong ánh nắng mặt trời [1].

­ Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiên cứu chứng minh [ 1], [15]. ­ Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupus tập trung chủ yếu ở vai trò của anti­dsDNA ở bệnh thận lupus. Sự tổn thương mô do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ở màng đáy cầu thận. Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gây nên tình trạng viêm cầu thận.

Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể anti­dsDNA, anti­nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein của thận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14]. ­ Vai trò của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn thương mô cần có kháng nguyên và vai trò điều hòa miễn dịch của tế bào T.