Luận án tiến sĩ nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế Thuốc Mã số: 972 02 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Phan Thị Hòa HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. TÁC GIẢ Trương Đức Mạnh 4 LỜI CÁM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS.

Võ Xuân Minh TS. Phan Thị Hòa Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Viện Đào tạo Dược, Phòng Sau Đại học đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn PGS.

Trịnh Nam Trung, TS. Nguyễn Văn Bạch, ThS. Nguyễn Thị Hồng Vân và các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn PGS.

Nguyễn Thị Thanh Duyên cùng toàn thể các thầy, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược (Trường Đại học Dược Hà Nội) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 Nghiên cứu sinh Trương Đức Mạnh MỤC LỤC 5 Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. Công thức hoá học 3 1.

Tính chất lý, hoá 3 1. Dược động học 4 1. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 4 1. Tác dụng không mong muốn 5 1.

Chỉ định và liều dùng 5 1. Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 6 1. Phương pháp định lượng 6 1. Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 8 dài 1.

TỔNG QUAN VỀ PELLET 16 1. Ưu, nhược điểm của pellet 16 1. Ứng dụng của pellet 17 1. Tá dược trong bào chế pellet 17 1.

Kỹ thuật bào chế pellet 21 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ 30 pellet giải phóng kéo dài 6 1. MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ 37 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VERAPAMIL HYDROCLORID 1. Một số phương pháp định lượng VER.HCl trong dịch sinh 37 học 1.

Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng VER.HCl 38 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ 40 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40 2. Thiết bị và dụng cụ 41 2.

Thuốc đối chiếu, thuốc thử 42 2. Động vật thí nghiệm 42 2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 42 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.

Phương pháp xây dựng công thức và quy trình bào chế viên 43 nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 2. Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh 46 giá độ ổn định của viên nang VER.HCl giải phóng kéo dài 2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nang 50 VER.HCl 120 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm 2. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá 59 Chương 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO 60 CHẾ VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl bằng 60 quang phổ UV-Vis và HPLC 3. Kết quả nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 66 7 dài 3.

Kết quả nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg 95 giải phóng kéo dài 3. Tóm tắt công thức và quy trình bào chế 100 3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ BƯỚC 101 ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nang VER.HCl 120mg 101 giải phóng kéo dài 3.

Kết quả bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang VER.HCl 103 120mg giải phóng kéo dài 3. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM 106 NGHIÊN CỨU TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM 3. Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl trong huyết 106 tương chó 3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nang VER.HCl 116 120 mg giải phóng kéo dài trên chó Chương 4.

VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 124 VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 12 GIỜ 4. VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ 133 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl 120 138 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM KẾT LUẬN 146 KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 18 ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), tuy nhiên sinh khả dụng chỉ đạt 20 - 35% do chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh.

Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) dẫn đến bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó, việc bào chế verapamil dưới dạng pellet giải phóng kéo dài rất có ý nghĩa trong điều trị. Trong những năm qua, cùng với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học công nghệ, ngành dược thế giới đã có những bước phát triển mạnh mẽ với việc nghiên cứu và cho ra đời nhiều dạng bào chế hiện đại, trong đó có dạng pellet giải phóng kéo dài. Pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế quy ước như: nâng cao sinh khả dụng và độ an toàn của thuốc, giải phóng dược chất dễ tuân theo động học bậc 0, duy trì được nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều trị trong khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc trong ngày ở người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân khi tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.

Trên thế giới và Việt Nam, đã công bố nhiều công trình nghiên cứu về verapamil giải phóng kéo dài như: dạng vi cầu nổi, dạng cốt, dạng màng bao… Tuy nhiên, dạng viên nang verapamil giải phóng kéo dài chưa được nâng cấp qui mô sản xuất và chưa đánh giá được sinh khả dụng của thuốc. Do đó, để góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu và sản xuất các dạng bào chế mới, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng kéo dài ở trong nước, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài” được tiến hành với các mục tiêu: 19 1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá được độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.

Đánh giá được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu trên chó thực nghiệm. 20 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Công thức hoá học - Công thức hóa học: - Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl - Khối lượng phân tử: 491,06 [1].

- Tên khoa học: (R,S)-5-[(3,4 Dimethoxyphenethyl) methylamino]-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril monohydroclorid [2]. - Tên generic: Verapamil hydroclorid. - Tên thương mại: Calan, Isoptin. Tính chất lý, hoá - VER: là một chất lỏng nhớt, màu vàng nhạt.

Thực tế không tan trong nước; tan tự do trong cồn, aceton, ethyl acetat và cloroform; tan trong benzen và ether, ít tan trong hexan. Nhiệt độ sôi từ 243-246°C, chỉ số khúc xạ: nD25=1,5448 [1]. Verapamil hydroclorid (VER.HCl) là dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi. Nhiệt độ nóng chảy: 138,5-140,5°C kèm theo sự phân hủy, pKa=8,6, có 2 đồng phân (R)-VER và (S)-VER [4], [5].

21 - Độ tan: Độ tan của VER.HCl phụ thuộc vào pH của môi trường hòa tan, khi pH tăng thì độ tan giảm. Ở pH 2,3-6,4 độ tan của VER.HCl khoảng 80-90 mg/ml, khi ở pH ≥ 7,32 độ tan giảm nhanh xuống 0,44 mg/ml. Độ tan trong nước là 83 mg/ml và trong dung dịch NaOH 0,1 N là 0,025 mg/ml [5]. - Dung dịch VER.HCl 0,002% trong methanol được quét phổ UV có hai cực đại hấp thụ ở 230 nm (E1cm1%= 16700) và 278 nm (E11 = 6090).

Dung dịch VER.HCl trong nước hấp thụ huỳnh quang với λkt = 272 nm nên có thể định lượng VER.HCl bằng phương pháp UV-Vis, HPLC với detector UV hoặc detector huỳnh quang [5]. - Khả năng hút ẩm: VER.HCl ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47% [5]. - Độ ổn định: khi ở trạng thái rắn, VER.HCl ổn định dưới tác động của nhiệt độ và ánh sáng. Ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và kiềm.

Tuy nhiên, trong dung dịch ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược chất bị phân hủy khoảng 52% [5]. Dược động học - Hấp thu: Sau khi uống, hấp thu gần như hoàn toàn (khoảng 90%) qua đường tiêu hóa. - Phân bố: liên kết khoảng 90% với protein huyết tương, sinh khả dụng thấp (20- 35%) do chuyển hóa qua gan nhanh.HCl chuyển hoá nhanh và chủ yếu qua gan tạo ra nhiều sản phẩm chuyển hoá khác nhau với 6- 12 chất chuyển hóa. - Thải trừ: VER.HCl thải trừ qua thận dưới dạng chất chuyển hóa liên hợp (70%), dạng không chuyển hóa (3%), qua mật/phân (9-16%) [6], [7].

Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng VER.HCl là một thuốc chẹn kênh calci thế hệ 1, ngăn cản dòng Ca2+ đi qua kênh vào tế bào thần kinh dẫn truyền, tế bào cơ tim và vào tế bào cơ trơn thành mạch.HCl có tác dụng trong chống loạn nhịp và điều trị tăng huyết áp [7], [8]. Tương tác thuốc Dùng với thuốc chẹn beta, VER.HCl gây nhịp tim chậm, blốc nhĩ thất, suy thất trái, làm giảm độ thanh thải của propranolol, metoprolol.