Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu mối liên quan nồng độ dioxin với một số hormone

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ năm 1961 đến năm 1972, Quân đội Hoa Kỳ đã tiến hành Chiến dịch Ranch Hand, phun rải khoảng 80 triệu lít chất diệt cỏ, trong đó chủ yếu là chất da cam, một hỗn hợp của 2­4D (2,4­dichlorophenoxyacetic acid) và 2,4,5­T (trichlorophenoxyacetic acid). Trong quá trình sản xuất chất độc hóa học với thành phần là 2,4­D và 2,4,5­T sinh một sản phẩm phụ ngoài mong muốn là dioxin. Các nhà khoa học trên Thế giới đều có chung nhận xét: Dioxin là chất độc nhất do con người tìm ra và tạo ra. Chính dioxin có trong các chất diệt cỏ được lưu giữ tại các sân bay quân sự Biên Hòa, Đà Nẵng, Phù Cát và sử dụng ở Miền Nam Việt Nam, đã để lại hậu quả nặng nề đối với sức khỏe con người [1], [2], [3], [4].

Đã có rất nhiều nghiên cứu của các nhà khoa học Việt Nam, Hoa Kỳ, Nhật Bản…về tác hại của dioxin đối với con người. Những nghiên cứu dịch tễ học đã được thực hiện trên những người phơi nhiễm dioxin và chỉ ra những bệnh/tật liên quan đến dioxin. Tuy nhiên, cho đến nay, người ta vẫn chưa tìm thấy mối liên quan chặt chẽ có tính đặc hiệu giữa dioxin và bệnh/tật, giữa dioxin với những biến đổi về gen, miễn dịch, hormone… Dioxin và các chất giống dioxin (dioxin­like compounds, DLCs) được xếp vào nhóm các hóa chất gây rối loạn nội tiết (EDCs). Hiệp Hội nội tiết và Cơ quan bảo vệ môi trường Hoa Kỳ đưa ra định nghĩa EDC là “một hóa chất/hỗn hợp các chất hóa học ngoại sinh, can thiệp vào bất kỳ khâu nào trong cơ chế hoạt động của các hormone”.

EDCs được quan tâm và ngày càng có nhiều nghiên cứu về sự ảnh hưởng của chúng đến hệ thống nội tiết (đặc biệt là các trục nội tiết: trục dưới đồi ­ tuyến yên ­ tuyến giáp; trục dưới đồi ­ tuyến yên ­ tuyến sinh dục; trục dưới đồi ­ tuyến yên ­ 2 tuyến thượng thận). Mục tiêu tác động không chỉ giới hạn ở một tuyến/trục nội tiết. Những nghiên cứu trên động vật đến các quần thể người đều nhận định dioxin là chất gây rối loạn nội tiết điển hình, trong đó trục nội tiết dưới đồi ­ tuyến yên ­ tuyến giáp và tuyến sinh dục là các mục tiêu nổi bật [5], [6], [7], [8], [9]. Đã có một số nghiên cứu về biến đổi nồng độ hormone trong cơ thể do các nhà khoa học Nhật Bản và cộng sự thực hiện ở những người phụ nữ và con của họ tại những vùng trước đây chịu ảnh hưởng của chất diệt cỏ có dioxin ở Miền Nam Việt Nam; so sánh với nhóm chứng ở các vùng phía Bắc.

Các nghiên cứu bước đầu cho thấy có một số liên quan giữa nồng độ dioxin với nồng độ các hormone tuyến thượng thận. Mối tương quan này không tuyến tính mà thường có dạng hình chuông hoặc hình chữ U, điều đó cho thấy tác động của dioxin gây ra những rối loạn/biến đổi nồng độ các homrone trong cơ thể một cách phức tạp trong mạng lưới tác động qua lại giữa các hormone và không đơn thuần theo một hướng duy nhất là ức chế hay tăng cường [10], [11]. Những kết quả nghiên cứu trên đã đặt ra các câu hỏi về sự liên quan giữa dioxin với hormone của các trục nội tiết khác nhau; sự liên quan giữa biến đổi hormone với các bệnh lý ở những người phơi nhiễm dioxin, đặc biệt là các đối tượng vẫn đang tiếp tục có những nguy cơ phơi nhiễm dioxin. Vì vậy, nghiên cứu làm rõ tác hại của dioxin đối với biến đổi hormone có ý nghĩa quan trọng trong việc chẩn đoán bệnh/tật và điều trị cho những người bị phơi nhiễm dioxin.

3 Từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan nồng độ dioxin với một số hormone trong máu ở người làm việc tại các sân bay quân sự Biên Hòa, Đà Nẵng và Phù Cát” với các mục tiêu: 1. Xác định nồng độ dioxin và một số hormone nội tiết trong máu ở người làm việc tại các sân bay quân sự Biên Hòa, Đà Nẵng và Phù Cát. Phân tích mối liên quan nồng độ dioxin với một số hormone nội tiết trong máu của người làm việc tại các sân bay quân sự Biên Hòa, Đà Nẵng và Phù Cát. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

TỔNG QUAN VỀ DIOXIN 1. Cấu trúc hóa học của dioxin Thuật ngữ "dioxin" được sử dụng và đề cập đến 75 chất đồng loại (congeners) của polychlorinated dibenzo­p­dioxin (PCDD) và 135 chất đồng loại của polychlorinated dibenzo furan (PCDF). Cấu trúc cơ bản của PCDD và PCDF là hai vòng benzene được nối với nhau bởi 2 cầu nối Oxy (đối với PCDD) hoặc 1 cầu nối Oxy (đối với PCDF). Đây là hai nhóm este ba vòng, phẳng, có thể có 8 nguyên tử Clo (Cl) gắn vào nguyên tử carbon ở vị trí từ 1 ­ 4 và từ 6 ­ 9 (Hình 1.

Chỉ những đồng loại chứa các nguyên tử Cl ở đồng thời các vị trí 2,3,7,8 mới có độc tính đáng kể. Nhóm PCDD có 7 đồng loại và nhóm PCDF có 10 đồng loại có đặc điểm này [1], [12], [13], [14]. Cấu trúc chung của dioxin và các hợp chất tương tự dioxin * Nguồn: Theo Marinkovi N. Sự xâm nhập và tích lũy sinh học của dioxin Hình 1.

Con đường phơi nhiễm dioxin từ môi trường vào cơ thể người * Nguồn: Theo Lê Kế Sơn và cs. Sự xâm nhập qua đường hô hấp và ngấm qua da chỉ chiếm tỷ lệ thấp (Hình 1. Các nguồn thực phẩm, đặc biệt là nhóm thịt, cá, trứng và sữa đóng vai trò quan trọng trong việc hấp thụ dioxin vào cơ thể người [2], [16], [17]. Dioxin có đặc tính không tan trong nước, tan trong mỡ, khả năng tích tụ lẫn tích lũy sinh học nên sự hấp thụ qua đường tiêu hóa phụ thuộc rất nhiều vào loại thực phẩm ô nhiễm.

Tích lũy sinh học (bioaccumulation) là tổng hợp của hai quá trình tích tụ sinh học (bioconcentration) và phóng đại sinh học (biomagnification). Tích lũy sinh học đối với các hợp chất hóa học bền vững, khó phân hủy và độc hại như dioxin là rất điển hình đối với cả chuỗi thức ăn tự nhiên và chuỗi thức ăn chăn nuôi [18], [19], [20]. Nguồn gốc, sự tồn lưu và lan tỏa của dioxin Có hai loại khu vực nhiễm dioxin trong môi trường Miền Nam Việt Nam. Thứ nhất là các khu vực bị phun rải trực tiếp ở Miền Nam Việt Nam, phía dưới vĩ tuyến 17 (chiếm 15% diện tích toàn Miền Nam).

Thứ hai là một số sân bay quân sự trước đây của Quân đội Hoa Kỳ, là những nơi tàng trữ hóa chất để nạp lên máy bay đi phun rải, tẩy rửa sau phun rải. Điều kiện khí hậu và địa lý ở Miền Nam Việt Nam có tác động đáng kể đến độ tồn lưu, sự suy giảm nồng độ và sự di chuyển của dioxin trong môi trường. Đến nay, hàm lượng dioxin trong đất, trầm tích, máu, sữa mẹ, mô mỡ và thực phẩm ở các vùng bị phun rải đã được nghiên cứu và đều ở mức chấp nhận được, dưới các ngưỡng nồng độ cho phép. Tuy nhiên, ở các các điểm từng là kho chứa, nạp, rửa mà tập trung là các khu vực bị ô nhiễm nặng trong sân bay Biên Hòa (SBBH), sân bay Đà Nẵng (SBĐN), sân bay Phù Cát (SBPC), hàm lượng dioxin vẫn còn rất cao [21].

6 Từ số liệu của Bộ Quốc phòng (BQP) Hoa Kỳ cung cấp, điều tra và nghiên cứu của Ủy ban 10/80 (Việt Nam), Công ty tư vấn Hatfield (Canada) đã đưa đến kết luận SBBH, SBĐN, SBPC (các cơ sở chính của Chiến dịch Ranch Hand) là các điểm nóng trọng điểm về ô nhiễm dioxin [ 2], [21], [22], [23], [24]. Tất cả các nghiên cứu về dioxin ở Miền Nam Việt Nam ở các vùng bị phun rải cũng như ở các điểm nóng đều khẳng định nguồn gốc của dioxin là kết quả của cuộc chiến tranh hóa học để lại, quân đội Mỹ đã sử dụng một khối lượng rất lớn các chất diệt cỏ chứa dioxin, chủ yếu là chất da cam. Kết luận này được minh chứng bằng tỷ số nồng độ 2,3,7,8­ TCDD/TEQ (T%) rất cao ở hầu hết các đối tượng nghiên cứu [2], [21]. Do đặc tính lý hóa của dioxin là tan trong dầu nên các loại thực phẩm có nguồn gốc động vật sẽ có hàm lượng dioxin cao hơn và là nguồn phơi nhiễm quan trọng hơn so với thực phẩm có nguồn gốc thực vật [20], [25].

Nghiên cứu mẫu thịt xung quanh SBBH, chợ và hồ Biên Hùng (2010) thấy hàm lượng 2,3,7,8­TetraCDD trong thịt vịt 276 ­ 331 pg/g trọng lượng ướt, trong cá lóc là 66 pg/g, trong thịt gà là 0,35 ­ 48 pg/g, trong thịt lợn là 0,6 ­ 1,1 pg/g và trong thịt bò là 0,11 ­ 0,21 pg/g [26]. Khi dioxin được hấp thụ vào trong cơ thể người, hệ tuần hoàn giúp cho việc phân bố dioxin tới các cơ quan, dioxin chỉ tồn tại trong máu với khoảng thời gian ngắn, sau đó tích tụ tại các mô mỡ và gan [27]. Lượng tồn lưu trong cơ thể có thể tính từ mức PCDDs/PCDFs trong máu. Nồng độ của 2,3,7,8­TCDD trong lipid huyết thanh bằng với nồng độ 2,3,7,8­TCDD trong lipid của cơ thể [28].

Trong cơ thể, các chất dibenzo­p­dioxin chlo hóa (CDD) được tìm thấy ở tất cả các mô nhưng tập trung nhiều nhất ở gan và mô mỡ. Mô mỡ và 7 gan có khả năng tích lũy CDD trong nhiều năm trước khi đào thải chúng khỏi cơ thể. 2,3,7,8­TCDD và các dioxin chứa nhiều clo (chẳng hạn như OCDD) đã được phát hiện có trong mô mỡ với nồng độ cao hơn so với các CDD khác [17]. đã đo độc tố cùng loại PCDDs/PCDFs trong các mô khác nhau ở những trường hợp khám nghiệm tử thi cho thấy gan và các mô mỡ có nồng độ dioxin cao nhất [29].

Cơ chế tác động của dioxin * Thụ thể Aryl hydrocarbon (AhR) Thụ thể Ah của dioxin được hoạt hóa bởi các phối tử (ligand). Phối tử điển hình của AhR là 2,3,7,8­TetraCDD. AhR là một thành viên của họ protein thuộc nhân tố điều hòa phiên mã (transcription factor), có cấu trúc basic helix­loop­helix/Per­Arnt­Sim2. AhR có các vùng cấu trúc đảm nhiệm các chức năng: liên kết với phối tử, liên kết với DNA của gen đích, liên kết các protein thành phần và chức năng hoạt hóa phiên mã [30], [31], [32].

Từ khi được phát hiện vào những năm 1980, AhR là một chủ đề được rất nhiều nhà khoa học độc chất học tập trung vào nghiên cứu tìm hiểu cơ chế phân tử của độc tính gây ra bởi phối tử điển hình của AhR [31]. * Cơ chế tác động của dioxin thông qua AhR Trong điều kiện không có phối tử, AhR trong tế bào chất, liên kết với các protein thành phần như: AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein), p23 và 2 phân tử HSP90 (90­kDa heat shock protein).