Luận án: Tổng hợp và tính chất dẫn xuất thioure, pyrimidin, thiazolidin ứng dụng hóa học

MỤC LỤC MỞ ĐẦU. TỔNG QUAN VỀ THIOURE. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55]. Tính chất của thioure.

Ứng dụng của thioure. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat.

Tính chất hoá học của glycosyl isothioxyanat[70,71,83,84]. Phương pháp tổng hợp glycosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat [83,101]. TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN. Tổng hợp vòng pyrimidin.

Tính chất của pyrimidin [7,9,86,96]. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT [14,56,75,88] .5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌCVÀTÁC DỤNG SINH HỌC. TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO. 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on (hay benzylidenaxetophenon) (3a1).

35 i TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. 37 A-Phương pháp đun hồi lưu truyền thống (QTA1). 37 B-Phương pháp sử dụng lò vi sóng (QTA2). 39 ii TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.

TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCO-PYRANOSYL)-N’-(4’,6’- DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE. 44 A-Phương pháp đun hồi lưu. 44 B-Phương pháp không dung môi trong lò vi sóng. 45 iii TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.

48 iv TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. DEAXETYL HÓA CÁC DẪN XUẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUOPYRANOSYL)- N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE. Hoạt hoá nhựa trao đổi ion Wofatit KPS. Deaxetyl hoá một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucoyranosyl)-N’-(4’,6’- diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.

TỔNG HỢP 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG. Các chủng khuẩn và nấm dùng thử nghiệm. Phương pháp thử.

54 v TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN………………………………………….3 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’- DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE.

Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’- yl)thioure. VỀ PHẢN ỨNG DEAXETYL HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-β-D- GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG.

132 KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 139 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN…………………………………….140 TÀI LIỆU THAM KHẢO .142 vi TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com MỤC LỤC BẢNG Bảng 3. Các xeton ,-không no 3 đã tổng hợp được. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-diarypyrimidin (4). Mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học NH2 và hằng số nhóm thế Hammett (σ) ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin.

Một số thông số phân tử ở một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-4’,6’- diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6). Phổ IR của các hợp chất thioure. Phổ H-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure.

Phổ C-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure. Phổ MS của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- (4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure. Một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure 7. Phổ H-NMR của hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’- yl)thioure 7a1.

Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on. Số liệu phổ H-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’ .15 Số liệu phổ C-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’. Hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin thế. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6- diarylpyrimidin thế.

Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .134 vii TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Hoạt tính sinh học của các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)- N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N-(2,3,4,6 -tetra-O- axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’- yl)thioure.

Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR của một số N-(-D- glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N--D-glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure .138 viii TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com MỤC LỤC HÌNH VẼ Hình 3. Cơ chế phản ứng giữa xeton ,-không no và guanidin.

Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ giữa benzandehit, axetophenon và guanidin hydroclorua. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-hydroxy-phenyl)-6-diphenylpyrimidin (4m1).6 Mối tương quan tuyến tính giữa H và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2- amino-4,6-diarylpyrimidin (4d1-4l1). Mối tương quan tuyến tính giữa ZN và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin (4 a1-p1).

So sánh cấu trúc phẳng của các phân tử anilin (A), 2-aminopyridin (B) và 2-amino- 4,6-diarylpyrimidin (C) thế. Phổ HR-MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin (4f1). Sự phân mảnh trong phổ MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) theo QTT1 (phổ dưới) và QTT2 (phổ trên).

Phổ H-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4- metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). Phổ C-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4- metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1). Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1).

Sự phụ thuộc của NHb (A) và H5’ (B) vào hằng số nhóm thế  Hammet ở các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1- o1). Mối tương quan tuyến tính của H5 (A), C1” (B) và C5’ (C) với  Hammett ở thioure (6 a2-o2). Hướng phân mảnh chung trong phổ MS của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D- glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6 a1-p1).105 ix TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Sự phân mảnh của ion m/z 331 (F4).

Sự tạo thành và phân mảnh của ion m/z 242/241. Sự phân mảnh của ion [Het-NH2] (F7). Cơ chế phản ứng chuyển hoá các hợp chất thioure thành các hợp chất 2- iminothiazolidin-4-on. Sắc kí đồ bản mỏng của hợp chất 8b1/8’b1.

Phổ IR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). Một phần phổ H-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). Phổ C-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). Phổ COSY của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1).

Phổ HSQC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1. Phổ HMBC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1.118 x TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hoá lượng tử) Ac: Nhóm axetyl 13 C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (1H-1H Correlated Spectroscopy) DMF: Dimetylformamit DMSO: Dimetyl sunfoxit DMSO - d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá Đnc: Điểm nóng chảy Đs: Điểm sôi EI: Va chạm electron (Electron Impact) 1 H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular Orbital) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) 13 HSQC: Phổ tương tác gần C-1H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) Me: Nhóm metyl QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative Structure-Activity Relationship) qi : Mật độ điện tích trên nguyên tử i pi : Mật độ electron trên nguyên tử i xi TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com TMTD: Tetrametylthiuram disulfua : Thông số ưa dầu Hansch : Momen lưỡng cực : Độ chuyển dịch hoá học : Độ âm điện của nguyên tố : Hằng số nhóm thế Hammett : Hằng số đối với phản ứng đã cho xii TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com MỞ ĐẦU Thioure là một lớp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, có mặt trong nhiều nhóm thuốc khác nhau như là thuốc ngủ, thuốc kháng khuẩn, kháng nấm [1,58], kháng virut, kháng lao, chống tăng huyết áp, kháng HIV, Helicobacter pylori [23,37,40,58, 64,81]…Bên cạnh đó, các hợp chất thioure còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như khoa học tinh thể. Một số dẫn xuất thioure ở dạng dung dịch và dạng phân tán được dùng làm keo để hồ vải. Ngoài ra, các hợp chất của thioure còn có khả năng tạo phức với các muối kim loại, tồn tại ở hai dạng hỗ biến thioure và isothioure dùng làm chất dẻo hóa, chất tăng tốc quá trình lưu hóa.Trong nông nghiệp, các hợp chất này có tác dụng thúc đẩy cho mầm hoa phát triển đồng loạt, kích thích sự tăng trưởng của cây trồng.

Do đó việc nghiên cứu, tìm phương pháp mới tối ưu hơn cả về kỹ thuật, kinh tế và đáp ứng đòi hỏi của yêu cầu bảo vệ môi trường luôn thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học trên thế giới. Để góp phần vào công cuộc nghiên cứu các hợp chất thioure, trong luận án này chúng tôi đã đưa ra mục đích nghiên cứu tổng hợp các hợp chất thioure có chứa dị vòng pyrimidin bằng phương pháp sử dụng lò vi sóng [14,56,81,88,]. Để thực hiện mục đích luận án chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:  Tổng hợp một số dẫn xuất xeton α,β- không no.  Tổng hợp các 2-amino-4,6-diarylpyrimidin.

 Tổng hợp per-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.  Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’- diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.  Deaxetyl hóa một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)- N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.  Chuyển hóa một số thioure bằng phản ứng với etyl bromoaxetat thành các dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on.

 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thioure bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) và phổ khối lượng phân giải cao, kết hợp với kỹ thuật phổ 2 chiều HMBC, HSQC, COSY.  Thăm dò hoạt tính sinh học của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin và các hợp chất thioure tổng hợp được và mối liên quan định lượng giữa cấu trúc phân tử với hoạt tính sinh học bằng các phương pháp QSAR, như phương pháp Free- Wilson, mô hình Hansch. 1 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ THIOURE 1.

Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55] Thioure là lớp hợp chất có công thức phân tử chung là: 1 3 R R N C N R2 S R4 o Phân tử thioure có cấu trúc phẳng, độ dài liên kết C=S vào khoảng 1,60  0,1  , là tác nhân rất dễ phản ứng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, thioure tồn tại ở 2 dạng tautome [48,57]: H2N + S H2N S H C C NH 2 NH Thioure Isothioure 1. Tính chất của thioure 1. Phản ứng với etyl axetat Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với etyl 2-clorotrifloroaxetoaxetat, thu được 2-amino-1,3-thiazol với hiệu suất 75% [24,46]: O O O S S H2N EtOH OEt Hs: 75% + F 3C OEt N H2N NH2 Cl CF 3 2. Phản ứng với ankyl triclorometylcacbinol Phản ứng giữa ankyl triclorometylcacbinol với thioure trong môi trường kiềm thu được các 2-iminothiazolidin-4-on [38,46]: S OH S HN R NaOH Hs: 41-81% H2N NH2 + R CCl3 N o DME.

Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton tạo ra 2,7-diamino-1,6- dithio-3,8-diazaspiro[4,4]nonan-2,7-dien. Nếu dùng ure thay cho thioure thì sản 2 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com phẩm tạo thành là 1,3,6,8-tetraazaspiro[4,4]nonan-2,7-dion. Điều đó cho thấy lưu huỳnh có ưu thế mạnh hơn oxy trong việc tránh tạo liên kết đôi với cacbon [45,46]: S S N NH2 H2N R/S: 78% H2N NH2 N S 60oC O H Cl Cl N H N O R/S: 39% DMF, 100oC O N O H N H H2N NH2 4. Phản ứng với hemiaxetal Phản ứng của hemiaxetal với thioure thu được các 2-amino-1,3-thiazol-5- cacboxylat.

Hemiaxetal α-bromo-α-formylaxetat trung gian là sản phẩm của phản ứng giữa etyl β-etoxyacrylat với N-succinimit (NBS) [43,46]: NH NH2 OH O R R O O S H2O, NBS S NH EtO OEt Dioxan EtO OEt o OEt 80 C, 1h N -10oC/r.