Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trư

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh võng mạc đái tháo đường (VMĐTĐ) là bệnh cảnh tại mắt phổ biến của bệnh đái tháo đường và là nguyên nhân gây mù hàng đầu cho bệnh nhân trong độ tuổi lao động trên toàn thế giới. Bệnh VMĐTĐ là một bệnh đa yếu tố và có cơ chế bệnh sinh rất phức tạp. Việc tập trung vào bản chất phân tử của bệnh và nhiều yếu tố sinh hóa để giải thích cơ chế bệnh sinh đã được đề xuất. ĐTĐ gây tắc nghẽn vi mạch dẫn đến thiếu máu võng mạc và rò rỉ dịch trong võng mạc.

Võng mạc thiếu máu tiết ra yếu tố tăng sinh tân mạch (VEGF) vào trong dịch kính. VEGF ngoài khả năng gây tăng sinh mạch còn gây tăng tính thấm mạch dấn đến bệnh VMĐTĐ tăng sinh và phù hoàng điểm [1],[2]. Các nghiên cứu nhãn khoa những năm gần đây tập trung vào vai trò của VEGF, chìa khóa quan trọng giải thích nhiều cơ chế bệnh sinh của các bệnh lý ở võng mạc. Giải phóng yếu tố VEGF có liên quan đến thiếu oxy tổ chức và tạo điều kiện hình thành các mạch máu bất thường.

Thành mạch máu bất thường (tân mạch) yếu dễ vỡ và tăng sinh xơ đi kèm gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng. Cho đến nay điều trị mục tiêu nhắm vào VEGF đã trở thành chiến lược điều trị trong bệnh VMĐTĐ. Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.) là một trong những thuốc kháng VEGF được sử dụng rất hiệu quả, an toàn cho nhiều bệnh lý mạch máu võng mạc trong đó có bệnh VMĐTĐ. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tiêm nội nhãn Bevacizumab làm giảm nồng độ VEGF nội nhãn do đó gây thoái triển tân mạch và giảm rò rỉ dịch trong bệnh VMĐTĐ [3],[4].

Hiệu quả điều trị của thuốc kháng VEGF là ngắn hạn nên việc điều trị lặp lại là cần thiết. Liệu trình điều trị lặp lại kéo dài như Bevacizumab có thể gây tăng những tác dụng phụ toàn thân và tại chỗ. Việc xác định liều lượng thuốc kháng VEGF dựa trên nồng độ VEGF đã được nhiều tác giả trên thế giới đề cập đến như một giải pháp hợp lý LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Mối tương quan giữa nồng độ VEGF trong thủy dịch với những đặc điểm của bệnh võng mạc có thể góp phần giúp xác định liều lượng thuốc tiêm riêng cho từng trường hợp bệnh cụ thể.

Kiến thức về những yếu tố thay đổi trong từng bệnh nhân khi điều trị thuốc kháng VGEF sẽ giúp có chiến lược điều trị tối ưu nhất [5]. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về nồng độ VEGF nội nhãn ở bệnh VMĐTĐ. Các nghiên cứu đã cho thấy tiêm Bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng độ VEGF trong thủy dịch ở bệnh VMĐTĐ và có sự liên quan giữa nồng độ VEGF nội nhãn với tình trạng bệnh VMĐTĐ [3],[4],[7],[8],[9]. Nồng độ yếu tố VEGF tăng cả trong dịch kính và thủy dịch ở bệnh VMĐTĐ tiến triển [2],[8].

Ở Việt Nam, điều trị tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF đã được sử dụng nhiều và đã có một số nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của Bevacizumab trong điều trị bệnh lý mạch máu võng mạc [10],[11],[12]. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu liên quan đến yếu tố VEGF trong bệnh lý mạch máu võng mạc, đặc biệt là bệnh VMĐTĐ. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường” nhằm hai mục tiêu: 1. So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh VMĐTĐ.

Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc điểm lâm sàng của bệnh. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Tình hình dịch tễ học của bệnh VMĐTĐ ĐTĐ đang ngày càng trở thành một vấn đề sức khỏe quan trọng.

Trước đây, ĐTĐ được xem là một vấn đề sức khỏe ở các quốc gia giàu có, tuy nhiên với sự gia tăng của đô thị hóa, lối sống ít vận động, sự lão hóa dân số và tình trạng béo phì trên toàn thế giới, ĐTĐ đang trở thành vấn đề y tế công cộng quan trọng ở các nước đang phát triển [13]. Trong tương lai gần, 80% bệnh nhân ĐTĐ trên thế giới sẽ từ các nước có thu nhập thấp đến trung bình với 60% đến từ châu Á [14]. Bệnh VMĐTĐ là một trong những nguyên nhân gây mù hàng đầu cho bệnh nhân trong độ tuổi lao động. Năm 2010, trên toàn thế giới ước tính có 93 triệu người mắc bệnh VMĐTĐ và trong số đó có 28 triệu người có thị lực bị đe dọa [15].

Các yếu tố nguy cơ của bệnh VMĐTĐ Bệnh VMĐTĐ có cơ chế bệnh sinh đa yếu tố và rất phức tạp. Nghiên cứu đã chứng minh rằng thời gian mắc bệnh, kiểm soát đường máu kém và tăng huyết áp là các yếu tố nguy cơ chủ yếu cho sự phát triển của bệnh VMĐTĐ [16]. Các yếu tố nguy cơ còn lại bao gồm rối loạn lipid máu, tình trạng kinh tế xã hội, thời kỳ mang thai và giai đoạn dậy thì. Bệnh VMĐTĐ cũng có mối liên quan với yếu tố di truyền.

Một vài vị trí trên gen có mối liên quan với bệnh sinh của ĐTĐ loại 1 và 2 [17],[18]. Sinh bệnh học của bệnh VMĐTĐ 1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh VMĐTĐ Bệnh VMĐTĐ là biến chứng vi mạch phổ biến nhất, ảnh hưởng 30-50% bệnh nhân ĐTĐ [19]. Bệnh gây ra bởi những thay đổi vi mạch máu do đường máu cao là một yếu tố chính trong bệnh sinh của bệnh VMĐTĐ.

Một số nghiên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 cứu sinh học phân tử của bệnh và một vài yếu tố sinh hóa hơn là tăng đường máu để giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh VMĐTĐ đã được đề xuất. Các cơ chế này nói đến quá trình chuyển hóa tế bào và giải phóng cytokine, trong đó VEGF là đặc trưng nhất vì vai trò của nó trong quá trình tạo mạch, gây tăng tính thấm mạch máu [20]. Bệnh VMĐTĐ là một bệnh đa yếu tố và có bệnh sinh phức tạp. Nhiều tế bào võng mạc cũng bị ảnh hưởng trong quá trình này, bao gồm tế bào Muller, tế bào hạch, tế bào nội mô và tế bào biểu mô sắc tố.

Tăng đường máu, viêm và các rối loạn chức năng thần kinh là cơ chế đóng góp chính trong bệnh sinh của bệnh VMĐTĐ. Các yếu tố toàn thân như tăng huyết áp, tăng lipid máu và các yếu tố gen có liên quan làm phức tạp thêm quá trình. Rối loạn vi mạch máu xảy ra trong bệnh VMĐTĐ có thể dẫn đến hai hiện tượng: tăng tính thấm mạch máu và phá hủy mạch máu, điều này dẫn đến hai hệ quả tương ứng là phù hoàng điểm và tân mạch võng mạc. Vai trò của yếu tố VEGF trong bệnh VMĐTĐ Hình 1.

Mối liên quan giữa sự tăng điều chỉnh của VEGF với bệnh sinh của bệnh VMĐTĐ [21] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 Từ khi Michaelson đặt ra giả thuyết về vai trò của yếu tố phát triển trong việc phát triển bệnh lý mạch máu võng mạc vào năm 1948 và Folkman đặt ra giả thuyết mục tiêu điều trị nhắm vào những yếu tố sinh mạch trong cuộc chiến chống căn bệnh ung thư vào năm 1971, đã ra đời quan niệm mới rằng ức chế sinh mạch có thể ngăn ngừa được những bất thường mạch máu trong bệnh VMĐTĐ và những hậu quả liên quan [22]. Việc phát hiện yếu tố VEGF vào năm 1989 và kháng thể chống lại VEGF đã cho phép chứng minh vai trò chủ chốt của yếu tố VEGF gây phát sinh tân mạch [23]. VEGF được biết như một yếu tố sinh bệnh học chủ yếu gây phá vỡ hàng rào máu võng mạc và phát sinh tân mạch, hai cơ chế bệnh sinh chính của phù hoàng điểm ĐTĐ và bệnh VMĐTĐ tăng sinh (Hình 1. Ngoài ra, còn có bằng chứng rằng yếu tố VEGF cũng đóng vai trò bảo vệ và dinh dưỡng thần kinh [24],[25],[26].

VEGF cũng có vai trò quan trọng trong quá trình thoái hóa thần kinh xảy ra ở giai đoạn sớm của bệnh VMĐTĐ và phá hủy hàng rào máu võng mạc [27]. Có một vài giả thuyết về cách yếu tố VEGF-A gây ra các rối loạn chức năng lên hàng rào máu võng mạc ở bệnh nhân phù hoàng điểm ĐTĐ, bao gồm (i) VEGF-A là một chất trung gian quan trọng cho các chất trung gian tiền viêm trong bệnh VMĐTĐ (như cytokine, chemokine và các phân tử bám dính tế bào mạch máu); (ii) VEGF-A tác động trực tiếp lên các protein liên quan đến các khớp nối chặt; (iii) VEGF-A cảm ứng sự thoái hóa và suy giảm của các tế bào ngoại mạch [28]. Tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch là do thiếu máu võng mạc dẫn đến giải phóng yếu tố VEGF. VEGF có tác dụng khu trú và tỏa lan qua dịch kính tới các vùng võng mạc khác, tới gai thị, mống mắt, góc tiền phòng và tạo tân mạch ở các vùng này.

Tân mạch luôn đi kèm các tế bào xơ và tế bào đệm phát triển. Co kéo tổ chức xơ mạch dọc theo màng dịch kính gây màng trước võng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 mạc, thường bắt đầu ở gần cực sau, gần cung mạch thái dương trên, phía ngoài hoàng điểm, trên hoặc dưới gai thị. Quá trình bong dịch kính sau gây co kéo dịch kính lên những tăng sinh xơ mạch dễ vỡ gây xuất huyết dịch kính. Tăng sinh xơ mạch tiến triển gây co kéo dịch kính và võng mạc, làm đứt các mạch máu võng mạc, biến dạng hoàng điểm, rách võng mạc và bong võng mạc co kéo.

Đặc điểm lâm sàng và phân loại bệnh VMĐTĐ 1. Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh được đặc trưng bởi các thay đổi vi mạch và thay đổi trong võng mạc bao gồm: các vi phình mạch, xuất huyết, xuất tiết cứng, xuất tiết dạng bông, các bất thường vi mạch trong võng mạc và mạch máu hình chuỗi hạt. Bệnh VMĐTĐ tăng sinh Tăng sinh là giai đoạn nặng hơn của bệnh VMĐTĐ, đặc trưng bởi xuất hiện tân mạch, các mạng lưới mạch máu hay những quai mạch máu bất thường chạy thẳng góc từ bề mặt võng mạc hướng về buồng dịch kính, do đáp ứng của tình trạng thiếu oxy máu võng mạc. Tân mạch có thể phát triển từ đĩa thị (tân mạch gai thị) hoặc từ các mạch máu nông võng mạc (tân mạch võng mạc).