Luận án tiến sĩ nghiên cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt động của bệnh với một

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HỮU TRƢỜNG NGHIÊN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VỚI MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HỮU TRƢỜNG NGHIÊN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VỚI MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch Mã số: 62720109 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. Trần Thúy Hạnh HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS. Trần Thúy Hạnh, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô và toàn thể cán bộ, nhân viên Bộ môn Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban Lãnh đạo Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội, PGS. Nguyễn Quang Tùng và tập thể cán bộ, nhân viên Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và tập thể các bác sỹ Khoa Khớp, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành luận án này.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Hà nội, ngày 27 tháng 03 năm 2017 Nguyễn Hữu Trường LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Hữu Trƣờng, nghiên cứu sinh khóa 32, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng và miễn dịch, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của PGS. Trần Thúy Hạnh, nguyên Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Hiệu trƣởng trƣờng Cao đẳng Y tế Bạch Mai, nguyên Trƣởng khoa Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai.

Công trình này không trùng lặp với bất cứu nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 27 tháng 03 năm 2017 NCS.

Nguyễn Hữu Trƣờng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CÁC CHỮ VIẾT TẮT aCL Anti-cardiolipin Antibody (kháng thể kháng cardiolipin) ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ) ALA Antilymphocyte Antibodies (Kháng thể kháng tế bào lympho) APS Anti-phospholipid Syndrome (Hội chứng kháng phospholipid) AUC Area under the ROC curve (Diện tích dưới đường cong ROC) BILAG British Isles Lupus Activity Group CI Confidence Interval (khoảng tin cậy) CIE Counterimmunoelectrophoresis (điện di miễn dịch ngược dòng) CLS cận lâm sàng DNA Desoxyribonucleic Acid dsDNA double stranded DNA (chuỗi xoắn kép DNA) ECLAM European Consensus Lupus Activity Measurement ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Xét nghiệm miễn dịch gắn enzyme) HC hồng cầu Ig Immunoglobulin (Globulin miễn dịch) IIF Indirect Immunofluorescence (Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp) KT kháng thể KTKN kháng thể kháng nhân LAC Lupus Anticoagulant (Chất chống đông lupus) LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống Nucl nucleosome PHMD Phức hợp miễn dịch RNA Ribonucleic acid RNP Ribonucleoprotein ROC Receiver Operating Characteristic SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics (Nhóm Hợp tác Quốc tế về LBĐHT) Sm Smith (kháng nguyên Smith) VCT viêm cầu thận XN xét nghiệm LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Tóm tắt các bộ tiêu chuẩn ACR 1997 và SLICC 2012. So sánh giữa các công cụ đánh giá hoạt tính LBĐHT. Liên quan lâm sàng của một số tự kháng thể trong LBĐHT.

Giá trị của KT kháng dsDNA trong chẩn đoán LBĐHT. Tƣơng quan giữa nồng độ KT kháng dsDNA với hoạt tính LBĐHT. Giá trị phân biệt hoạt tính bệnh của KT kháng dsDNA. Giá trị của KT kháng C1q trong dự báo tổn thƣơng thận lupus.

Giá trị dự báo đợt cấp thận lupus của KT kháng C1q. Giá trị của KT kháng nucleosome trong chẩn đoán LBĐHT. Tƣơng quan giữa nồng độ KT kháng nucleosome với hoạt tính bệnh. Đặc điểm về tuổi và giới của các đối tƣợng nghiên cứu.

Phân bố bệnh nhân LBĐHT theo nhóm tuổi và giới tính. Phân bố bệnh nhân LBĐHT theo thời gian mắc bệnh. Phân bố bệnh nhân LBĐHT theo tuổi khởi phát bệnh. Một số biểu hiện lâm sàng và CLS ở thời điểm đầu nghiên cứu.

Mức độ hoạt động của LBĐHT. Tỷ lệ dƣơng tính của tự kháng thể ở các nhóm nghiên cứu. Nồng độ trung bình của các tự kháng thể ở các nhóm nghiên cứu. Liên quan giữa KT kháng dsDNA và kháng Nucl ở nhóm LBĐHT.

Giá trị chẩn đoán LBĐHT của các tự kháng thể. Giá trị chẩn đoán LBĐHT của các kháng thể với nhóm chứng khỏe mạnh. Giá trị phân biệt LBĐHT với bệnh tự miễn khác của các tự kháng thể. So sánh diện tích dƣới đƣờng cong giữa các tự kháng thể.

Đƣờng cong ROC của các tự kháng thể với 2 nhóm chứng riêng biệt. Liên quan giữa KTKN với các biểu hiện của LBĐHT. Liên quan giữa KT kháng dsDNA với các biểu hiện của LBĐHT .74 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Liên quan giữa KT kháng C1q với các biểu hiện của LBĐHT.

Liên quan giữa KT kháng nucleosome với các biểu hiện của LBĐHT. Liên quan giữa các tự kháng thể trong LBĐHT. Giá trị dự báo tổn thƣơng thận lupus của các tự kháng thể. Liên quan giữa tự kháng thể với các mức độ hoạt động của bệnh.

Liên quan giữa các kháng thể với sự xuất hiện đợt cấp LBĐHT. Liên quan giữa các kháng thể với mức độ đợt cấp LBĐHT. So sánh nồng độ các kháng thể trong và sau đợt cấp (n = 48). Giá trị dự báo đợt cấp LBĐHT của các tự kháng thể.

So sánh AUC dự báo đợt cấp LBĐHT của các kháng thể. Liên quan giữa kháng thể với đợt cấp thận và ngoài thận của LBĐHT. So sánh các tự kháng thể trong đợt cấp thận và ngoài thận. Giá trị dự báo đợt cấp thận lupus của các tự kháng thể.

So sánh AUC dự báo đợt cấp thận lupus của các kháng thể. Tần xuất các tiêu chuẩn SLICC 2012 trong một số nghiên cứu. Giá trị chẩn đoán LBĐHT của KTKN. Tỷ lệ dƣơng tính của KT kháng dsDNA ở bệnh nhân LBĐHT.

Tỷ lệ dƣơng tính của KT kháng C1q ở bệnh nhân LBĐHT. Tỷ lệ dƣơng tính của KT kháng Nucl ở bệnh nhân LBĐHT. Liên quan lâm sàng của KT kháng dsDNA trong một số nghiên cứu. Liên quan lâm sàng của KT kháng C1q trong một số nghiên cứu.

Liên quan lâm sàng của KT kháng Nucl trong một số nghiên cứu .135 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ Hình 1.1: Kháng thể bệnh lý trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT .2: Vai trò của sự tồn đọng các tế bào tự chết trong LBĐHT .3: Lắng đọng nucleosome trên màng đáy do giảm loại bỏ tế bào chết. Tiếp cận chẩn đoán LBĐHT dựa trên xét nghiệm KTKN. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu. Các bƣớc tiến hành chạy mẫu trên máy Imark® (BIO-RAD).

Qui trình chạy mẫu ELISA trên máy Alegria. Tiền sử gia đình có ngƣời mắc LBĐHT. Các thuốc điều trị trong vòng 30 ngày trƣớc. Đƣờng cong ROC chẩn đoán LBĐHT của các kháng thể.

Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ của các tự kháng thể. Tƣơng quan giữa nồng độ của các kháng thể và bổ thể C3, C4. Tƣơng quan giữa nồng độ các tự kháng thể với điểm SLEDAI. Sự biến thiên nồng độ của các kháng thể sau đợt cấp.

Tƣơng quan giữa nồng độ các tự kháng thể với điểm SLICC thận .89 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ.1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Vài nét về cơ chế điều hòa và tính chất sinh bệnh học của các tự kháng thể trong LBĐHT. Rối loạn điều hòa tế bào B trong LBĐHT. Tự kháng nguyên và các rối loạn quá trình loại bỏ tế bào chết.

Tổng quan về chẩn đoán và đánh giá mức độ hoạt động của LBĐHT. Chẩn đoán LBĐHT. Đánh giá mức độ hoạt động của LBĐHT. Ý nghĩa lâm sàng của một số tự kháng thể trong LBĐHT.

Kháng thể kháng nhân (KTKN). Kháng thể kháng dsDNA. Kháng thể kháng Smith. Kháng thể kháng Ro/SSA và kháng La/SSB.

Kháng thể kháng histone. Kháng thể kháng C1q. Kháng thể kháng nucleosome. Kháng thể kháng phospholipid (antiphospholipid) .