Luận án tiến sĩ đánh giá kết quả điều trị kết hợp kháng thể đơn dòng nimotuzumab

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đầu cổ (UTĐC) là một nhóm bệnh ung thư (UT) xuất phát từ những vị trí khác nhau ở đường hô hấp và tiêu hoá trên. Những UT này có nhiều điểm chung về sinh bệnh học, dịch tễ, lâm sàng và điều trị. Bệnh chiếm 10% trong tổng số các loại UT. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 41.000 trường hợp bệnh mới mắc và 12.000 ca chết vì bệnh [1].

Tại Việt Nam UT vòm mũi họng là bệnh hay gặp nhất trong các UTĐC và là một trong mười loại bệnh hay gặp ở nam, còn UT khoang miệng là một trong mười loại UT hay gặp ở nữ [2]. Hầu hết các khối u ác tính vùng đầu cổ xuất phát từ biểu mô bề mặt nên có tới hơn 90% số trường hợp là ung thư biểu mô (UTBM) tế bào vảy hoặc các biến thể của nó như u biểu mô dạng lymphô, UTBM tế bào hình thoi, UTBM dạng mụn cơm, UTBM không biệt hoá. Trên toàn thế giới, nguy cơ mắc UTBM tế bào vảy ở đầu cổ là khoảng 50.000 trường hợp mỗi năm. Bệnh thường gặp ở độ tuổi trên 50, với tỷ lệ nam/nữ khoảng 2,5/1.

Hút thuốc, uống rượu, nhiễm virus HPV, EBV là những yếu tố nguy cơ thường gặp. Với đặc điểm giải phẫu phức tạp, UTĐC rất khó được chẩn đoán sớm do các triệu chứng thường không đặc hiệu, bệnh nhân (BN) có khi phải điều trị kháng sinh một thời gian dài với chẩn đoán là viêm tai, viêm họng,…đến khi phát hiện ra bệnh thì thường đã ở giai đoạn muộn, rất khó khăn cho điều trị do khối u xâm lấn rộng và thể trạng suy yếu. Điều trị (ĐT) UTĐC phải tuỳ thuộc vào vị trí giải phẫu và giai đoạn bệnh. Phẫu thuật (PT) và xạ trị (XT) được xem là phương thức điều trị hiệu quả cho giai đoạn I và II ở nhiều vị trí.

Đối với những trường hợp tổn thương lan tràn tại vùng, điều trị đa phương thức thường được chỉ định. Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có áp dụng hoá xạ trị (HXT) đồng thời cho LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 UTĐC loại tế bào vảy giai đoạn lan rộng tại vùng đều chỉ ra một sự khác biệt có ý nghĩa về sống thêm so với XT đơn thuần [3],[4],[5]. Từ lợi ích được chứng minh, HXT có Cisplatin đã trở thành phương pháp điều trị phổ biến đối với giai đoạn không mổ được. Hơn 90% UTBM tế bào vảy của đầu cổ có bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor - EGFR) [6].

Sự bộc lộ thụ thể này thường liên quan với một kết quả điều trị và sống thêm kém [7],[8]. Các tác nhân chặn EGFR làm tăng nhạy cảm của khối u với XT và tăng hiệu quả của hoá trị (HT) trên các nghiên cứu tiền lâm sàng [9]. Theo một thử nghiệm lâm sàng phase III, Cetuximab kết hợp với XT đã cải thiện một cách có ý nghĩa tỷ lệ kiểm soát tại vùng và thời gian sống thêm [10]. Với cơ chế tác dụng tương tự Cetuximab, kháng thể đơn dòng Nimotuzumab là một IgG1 ở thể khảm người-chuột nên có những nghiên cứu cho thấy giảm đáng kể tác dụng không mong muốn trên da so với Cetuximab [11].

Vai trò của Nimotuzumab trong UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng [12],[13],[14]. Qua đó cho thấy Nimotuzumab được dung nạp tốt và cho hiệu quả điều trị cao khi phối hợp với XT hoặc HXT. Tại Việt Nam, Nimotuzumab đã được bắt đầu áp dụng điều trị từ 2009 và đã thu được những kết quả bước đầu. Vì là một thuốc mới nên cho tới nay chưa có một nghiên cứu trong nước nào đề cập đến hiệu quả và tính an toàn của thuốc đối với UTĐC.

Để có thêm những đánh giá cụ thể hơn về vai trò điều trị của Nimotuzumab, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Nimotuzumab - hoá xạ trị đối với ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB tại Bệnh viện K từ 6/2010 đến 6/2013. Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị trên. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

Giải phẫu vùng đầu cổ 1. Khoang miệng Khoang miệng là phần đầu của hệ tiêu hoá, chứa đựng nhiều cơ quan có chức năng quan trọng về tiêu hoá và phát âm như răng, lưỡi, và tiếp nhận dịch tiết của các tuyến nước bọt. Nó thông ở trước với bên ngoài qua khe miệng, thông ở sau với hầu qua eo họng, ngăn cách với hốc mũi ở trên bởi khẩu cái (vòm miệng), và ở dưới là nền miệng (chứa lưỡi và vùng dưới lưỡi), và môi- má ở phía trước-bên. Các cung răng chia khoang miệng thành hai phần: phía trước là tiền đình miệng gồm môi, má và các cung răng ; phía sau là ổ miệng chính.

Hầu (họng) Hầu là một ống cơ - sợi đuợc phủ bởi niêm mạc, dài chừng 12-14 cm, đi từ nền sọ tới đầu trên thực quản ở ngang mức đốt sống cổ VI. Hầu nằm trước cột sống cổ, nó mở thông ở phía trước vào ổ mũi, ổ miệng và thanh quản nên được chia thành ba phần là phần mũi, phần miệng và phần thanh quản.  Phần mũi của hầu (tỵ hầu, họng mũi): Phần này nằm ngay sau lỗ mũi sau, trên họng miệng và được ngăn cách với họng miệng bằng khẩu cái mềm trong lúc nuốt. Thành trên và sau là vòm hầu, ứng với vùng niêm mạc phủ mặt dưới của thân xương bướm, phần nền xuơng chẩm và cung trước đốt đội.

 Phần miệng của hầu (khẩu hầu, họng miệng): Họng miệng thông ở dưới với hạ họng qua eo họng. Eo họng được giới hạn ở trên bởi lưỡi gà và hai cung khẩu cái lưỡi và ở dưới bởi mặt lưng lưỡi. Thành sau của họng miệng nằm trước các đốt sống cổ II, III. Trên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 mỗi thành bên, họng miệng có hai nếp niêm mạc từ khẩu cái mềm đi xuống gọi là hai cung khẩu cái.

Giữa hai cung là một hố chứa hạnh nhân khẩu cái.  Phần thanh quản của hầu (thanh hầu, hạ họng): Hạ họng liên tiếp với họng miệng ở trên và thực quản ở dưới, nằm trước các đốt sống cổ III, IV, V, ở trước hạ họng là thanh quản nhưng có thể phân biệt thành hai phần: Phần trên là lỗ vào thanh quản, phần dưới ngăn cách với ổ thanh quản bằng sụn phễu, sụn nhẫn và cơ gian phễu. Khi nuốt, thượng thiệt hạ xuống đậy lỗ vào thanh quản. Thiết đồ đứng dọc qua hầu [15] 1.

Thanh quản Thanh quản là phần đường dẫn khí nằm giữa hầu và khí quản, là cơ quan phát âm chính. Thanh quản được cấu tạo bởi những sụn nối với nhau bằng dây chằng, và các màng, khớp giữa các sụn được vận động bởi các cơ. Thanh quản thông với hầu tại lỗ vào thanh quản. Lỗ được giới hạn bởi bờ trên của thượng thiệt ở trước, nếp gian phễu ở sau, và các nếp phễu-thượng thiệt ở hai bên.

Có hai cặp nếp niêm mạc từ thành ổ nhô vào lòng ổ: ở trên là hai nếp tiền đình giới hạn khe tiền đình, phía dưới là hai nếp thanh âm nằm ở hai bên của LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 phần trước khe thanh môn. Các nếp và khe chia thanh quản thành ba phần: tiền đình thanh quản (thượng thanh môn), thanh quản trung gian (thanh môn), ổ dưới thanh môn (hạ thanh môn) [15]. Yếu tố nguy cơ Uống rượu và hút thuốc là hai yếu tố nguy cơ chính của bệnh. Uống rượu nhiều làm tăng nguy cơ UTĐC từ 2-6 lần, trong khi đó thuốc lá có thể làm tăng nguy cơ lên đến 25 lần, và nếu có cả hai yếu tố này, nguy cơ UT tăng 15 đến 40 lần [1].

Không chỉ thuốc lá có khói, tiêu thụ các loại thuốc không khói cũng làm tăng nguy cơ UT khoang miệng do tăng các tổn thương ở vùng mô tiếp xúc lên tới 50 lần. Ở một số nơi của châu Á và châu Phi, thói quen nhai trầu cũng làm tăng nguy cơ xuất hiện các tổn thương tiền UT và UT khoang miệng. Hút thuốc và uống rượu thường gây tổn thương niêm mạc nhiều ổ, điều này giải thích tại sao có tới 2-6% trường hợp xuất hiện UTĐC thứ hai, đây cũng là nguyên nhân chính gây tử vong trong số các trường hợp sống sót sau điều trị UTĐC. Nhiễm vi rút Epstein Barr (EBV) có mối liên quan với nguy cơ xuất hiện UT vòm mũi họng loại UTBM không biệt hoá và các loại không phải tế bào vảy.

Vi rút sinh u nhú người (HPV), đặc biệt là HPV 16, 18 là một trong những nguyên nhân quan trọng của UT khoang miệng và họng miệng [1]. Ngoài ra phải kể đến một số yếu tố nguy cơ quan trọng khác như ánh nắng mặt trời (đối với UT môi), phơi nhiễm nghề nghiệp với nikel, chronium, bụi gỗ (UT mũi, xoang), nhiễm xạ (UT tuyến giáp và tuyến nước bọt), thiếu vitamin A, bất thường sửa chữa DNA (thiếu máu Fanconi), dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài sau ghép tạng. Dịch tễ UTĐC đứng hàng thứ sáu về tỷ lệ mắc bệnh, chiếm khoảng 10% tổng số các loại UT. Ước tính hàng năm trên thế giới có khoảng 650.000 trường hợp LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 mới mắc và 350.000 trường hợp tử vong do bệnh [1].

Theo thống kê tại Hoa Kỳ năm 2006, UTĐC có 40.500 trường hợp mới mắc, chiếm 2,9% tổng số các loại UT [16]. Bệnh thường được chẩn đoán sau độ tuổi 50 ngoại trừ UT tuyến nước bọt và UT vòm mũi họng có xu hướng mắc ở người trẻ. Nguy cơ mắc bệnh tăng lên cùng với tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là khoảng 2,5/1.

Theo thống kê tại Việt Nam giai đoạn 2001-2004, UT vòm mũi họng là một trong mười UT thường gặp ở nữ tại các tỉnh miền Bắc như Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, UT miệng đứng hàng thứ bảy tại Huế với tỷ lệ 4,7% trong tổng số các loại UT. Còn đối với nam, UT vòm cũng là một trong số mười UT thường gặp ở hầu hết các thành phố được thống kê, riêng UT lưỡi có tỷ lệ cao ở hai thành phố là Hải Phòng và Huế [2]. Theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UT khoang miệng, họng miệng - hạ họng, thanh quản tương ứng là 3,3/100000; 2,7/100000; 2,7/100000 [17]. Mô hình bệnh ung thư ở Việt Nam theo Globocan 2012 [17] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.