Luận án nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin azetidin β lactam

vn MỞ ĐẦU Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất. Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.

Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé. Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3.vn CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, do đó chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú. Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin.

Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1]. O O NH2 X O OY O H O R O MeO N O N NZ O N H O H O N Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H AcO Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me H Mitomycin C: X=NH2, Y=Me, Z=H HO Por:firomycin: X=NH2, Y=Me, Z=Me Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4- amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3- cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3]. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin 1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol Aziridin có thể được tổng hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử các dẫn xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các vicinal amino ancol.

Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2 Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung môi THF và thu được chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99% (sơ đồ 1.3 Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được cis- aziridin với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa các β-cloamin. Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8]. Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5 Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.3 Tổng hợp aziridin từ imin a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin.

Ví dụ, phản ứng tổng hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7 Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.vn Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N- sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13].10 Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi có mặt xúc tác axit TfOH [14].11 Tương tự, nhóm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành công cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF3.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có rất nhiều ưu điểm như sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, có thể áp dụng để tổng hợp các CF3-aziridin. b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit Phản ứng cộng của sunfu ylit với imin thu được aziridin trong điều kiện phản ứng êm dịu. Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit và imin qua hai bước (sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng thái trung gian betain. Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có thể hình thành đồng thời.

Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng anti-periplanar so với các nhóm khác) của mỗi betain được vòng hóa tạo trans-51a và cis-aziridin 51b. Chiral t-butylsunfinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14 Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với imin 57 khi có mặt của Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee rất cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.4 Tổng hợp aziridin từ anken Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren. Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit.

Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N- (ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19]. Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng.17 Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2- (trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một bước [22].

Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược. Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19 Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại anot, được vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20 Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lò vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21 Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1. Trong môi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường LiClO4 nhận được 100% aziridin.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin.

De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.vn Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ 1.25 Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.2 Mở vòng epoxit Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc 1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27 Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát triển quá trình mở vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.