Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hó

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH DƯƠNG nghiªn cøu m« bÖnh häc vµ sù béc lé mét sè dÊu Ên hãa m« miÔn dÞch ung th biÓu m« tuyÕn cña néi m¹c tö cung vµ buång trøng LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI ­ 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ­­­­­ ­­­­­ NGUYỄN KHÁNH DƯƠNG nghiªn cøu m« bÖnh häc vµ sù béc lé mét sè dÊu Ên hãa m« miÔn dÞch ung th biÓu m« tuyÕn cña néi m¹c tö cung vµ buång trøng Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh và pháp y Mã số : 62.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Lê Đình Roanh 2. Lưu Thị Hồng HÀ NỘI ­ 2021 LỜI CẢM ƠN Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều các Quý Thầy, Cô, các đồng nghiệp và các tập thể, cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản thân. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: ­ PGS.TS Lê Đình Roanh, nguyên Phó trưởng Bộ môn GPB ­ trường ĐHY Hà Nội, Giám đốc Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư ­ người thầy đã hết lòng dạy bảo, giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, cũng như tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.TS Lưu Thị Hồng, nguyên Vụ trưởng Vụ sức khỏe sinh sản Bộ Y tế, người cũng đã hết lòng dìu dắt, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập, nghiên cứu và công việc.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: ­ PGS.TS Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh ­Trường Đại học Y Hà Nội ­ PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh ­Trường Đại học Y Hà Nội ­ PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh ­Trường Đại học Y Hà Nội ­ TS Nguyễn Thúy Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh ­Trường Đại học Y Hà Nội ­ PGS.TS Lê Quang Vinh, nguyên Trưởng khoa Giải phẫu bệnh ­ Bệnh viện Phụ sản Trung ương Những người thầy đã tận tình dạy bảo, hướng dẫn, đóng góp nhiều ý kiến và cung cấp nhiều tài liệu quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn: ­ Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Phòng, Ban của Bệnh viện Phụ sản trung ương. ­ Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học ­ Trường Đại học Y Hà Nội. Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

­ Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn: ­ Các thầy, các cô cùng toàn bộ cán bộ viên chức của Bộ môn Giải phẫu bệnh ­ Trường Đại học Y Hà Nôi. ­ Lãnh đạo và tập thể bác sĩ, kỹ thuật viên, cán bộ viên chức của Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Phụ sản Trung ương. ­ Ban giám đốc cùng toàn thể cán bộ của Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư.

Đã giúp đỡ tôi rất nhiều và cung cấp các tư liệu quý báu cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ đã dành cho tôi. Tôi không thể không nhắc tới những tình cảm của Người bạn đời yêu thương, của hai con, anh chị em và người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

Tôi xin gửi tới toàn thể các anh, chị, các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu. Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Khánh Dương LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Khánh Dương, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và pháp y, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Đình Roanh và PGS.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, tháng 3 năm 2021 NGƯỜI CAM ĐOAN Nguyễn Khánh Dương NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT BT : Buồng trứng BMTD : Biểu mô thanh dịch CN­TD : Chế nhầy ­ thanh dịch FIGO : International Federation of Gynecology Obstetrics GOG : Gynecologic Oncology Group GNQTUT : Ghi nhận quần thể ung thư HE : Hematoxylin­Eosin HMMD : Hóa mô miễn dịch IARC : Intenational Agency for Reseach on Cancer NMTC : Nội mạc tử cung MBH : Mô bệnh học SEER : Surveillance Epidemiology and End Results TCYTTG : Tổ chức Y tế thế giới TD : Thanh dịch UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTBMT : Ung thư biểu mô tuyến UTBT : Ung thư buồng trứng UTNMTC : Ung thư nội mạc tử cung BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Biệt hóa rõ : Well differentiated Biệt hóa vừa : Moderately differentiated Biệt hóa kém : Poorly differentiated Chỉ số tăng sinh nhân : Labeling index (LI) Độ mô học : Histological grade Hóa mô miễn dịch : Immunohistochemistry UTBM dạng nội mạc : Endometrioid carcinoma Biến thể với biệt hóa vảy : Variant with squamous differentiation Biến thể tuyến nhung mao : Villoglandular variant Biến thể chế tiết : Secretory variant UTBM chế nhầy : Mucinous carcinoma UT nội biểu mô thanh dịch : Serous endometrial intraepithelial carcinoma UTBM thanh dịch : Serous carcinoma UTBM tế bào sáng : Clear cell carcinoma UTBM tuyến hỗn hợp : Mixed adenocarcinoma UTBM thanh dịch độ thấp : Low­grade serous carcinoma UTBM thanh dịch độ cao : High­grade serous carcinoma UTBM chế nhầy­thanh dịch : Serousmucinous carcinoma MỤC LỤC DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) và ung thư buồng trứng (UTBT) là hai loại ung thư phổ biến trong các ung thư phụ khoa [1].

Trong số các typ ung thư ở hai vị trí này thì typ ung thư biểu mô (UTBM) luôn chiếm nhiều nhất (ở buồng trứng UTBM chiếm khoảng 8 5%, ở nội mạc khoảng 80% tổng số các typ ung thư) [2]. Theo số liệu mới nhất của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2018 trên toàn thế giới có 382.069 trường hợp UTNMTC mắc mới (tỷ lệ mắc là 8,4/100.000 dân), chiếm khoảng 4,4% các bệnh ung thư ở phụ nữ và có 89.929 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 2,4%. Tương tự, trên thế giới năm 2018 có 295.414 trường hợp UTBT mắc mới (tỷ lệ 6,6/100.000 dân), chiếm 3,4% tổng số ung thư ở phụ nữ và 184.799 trường hợp tử vong do UTBT (tỷ lệ 3,9/100. Cũng theo công bố mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 2018 về tình hình ung thư tại 185 quốc gia và vùng lãnh thổ thì ở Việt Nam, số trường hợp mắc mới và tử vong của UTNMTC là 4.156, tương ứng tỷ lệ chuẩn theo tuổi là 2,5 và 1,0/100.

Số trường hợp mắc mới và tử vong của UTBT là 1.500 và 856, tương đương tỷ lệ 0,91 và 0,75/100. Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG cập nhật năm 2014, UTBM của nội mạc tử cung và buồng trứng được chia thành nhiều typ với các đặc điểm hình thái riêng song hầu hết cấu trúc mô u gồm các cách sắp xếp thuộc loại nhú, đặc hoặc nang [4]. Do vậy, trong một số trường hợp, việc định typ và/hoặc xác định nguồn gốc u nguyên phát gặp rất nhiều khó khăn nếu chỉ dựa trên hình thái mô u bằng các phương pháp nhuộm thường quy đơn thuần. Chẩn đoán chính xác vị trí nguyên phát và typ mô bệnh học của những ung thư này có ý nghĩa cực kỳ quan trọng trong việc xác định phương pháp điều trị thích hợp, giúp đánh giá chính xác giai đoạn lâm sàng của bệnh và tiên lượng bệnh.

Việc xác định vị trí u nguyên phát không hề dễ dàng khi ở cả hai vị trí này đồng thời xuất hiện các ổ ung thư nhưng không có sự khác biệt nhiều về hình thái tổn thương trên vi thể, nhất là trong phân loại UTBM nội mạc tử cung và buồng trứng đều có 4 typ tương tự nhau về đặc điểm vi thể, đó là các t yp thanh dịch, dạng nội mạc, chế nhầy và tế bào sáng. Trước những vấn đề trên, sự bổ trợ chẩn đoán bằng các phương pháp có độ tin cậy cao là rất quan trọng và cần thiết. May mắn là trong giai đoạn hiện nay, với nhiều kháng thể đơn dòng tinh khiết, hóa mô miễn dịch (HMMD) đã trở thành một công cụ vô cùng quan trọng và hữu ích. Hiện nay, sự bộc lộ của một số dấu ấn như ER, PR, CEA, EMA, vimentin, CA125, CK7, CK20, α­inhibin, calretinin, WT1, HNF1­β, CDX2, p53, p16, chỉ số tăng sinh nhân Ki­67 đã cho phép phân biệt nguồn gốc u và định typ u chính xác hơn.

Trên thực tế ở Việt Nam, trong thực hành lâm sàng, hầu hết các nhà Giải phẫu bệnh dựa vào các đặc điểm về hình thái trên tiêu bản nhuộm HE và sự chế tiết chất nhầy trên các tiêu bản nhuộm PAS, các đặc điểm lâm sàng, đại thể và kinh nghiệm thực tế để xác định nguồn gốc và định typ mô u; chưa có một công trình hay đề tài nào nghiên cứu một cách đầy đủ, có hệ thống về sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch của các typ u nội mạc và buồng trứng được công bố. Chính vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng” nhằm hai mục tiêu: 1. Nhận xét đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng theo phân loại của TCYTTG năm 2014.