Luận án: Nghiên cứu bào chế pellet itraconazol hệ phân tán rắn tăng độ tan và sinh khả dụng

iii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 3 Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS. Nguyễn Đăng Hòa và PGS.

Nguyễn Văn Long là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt của GS. Võ Xuân Minh, PGS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS.

Nguyễn Ngọc Chiến, TS. Nguyễn Trần Linh, TS. Vũ Thị Thu Giang, TS. Nguyễn Văn Hân, TS.

Nguyễn Thị Thanh Duyên và những gợi ý quý báu giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn PGS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Đàm Thanh Xuân, ThS.

Lê Thị Thu Hòa, ThS. Nguyễn Hạnh Thủy, PGS. Cao Văn Thu, ThS. Lê Thị Thu Hương cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Vi sinh-Sinh học, Bộ môn Dược lực đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài.

Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng Sau đại học đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Phòng thí nghiệm Hoá Vật liệu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. iii MỤC LỤC Lời cam đoan.ii Lời cảm ơn.iii Mục lục ………………………………………………………………………………… iv Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt.vii Danh mục các bảng.

ix Danh mục các hình vẽ, đồ thị. xiii ĐẶT VẤN ĐỀ. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ. Thuốc điều trị.

Công thức hóa học. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm. Phổ hoạt tính và cơ chế tác dụng. Dược động học và chuyển hóa.

Tác dụng không mong muốn. Chỉ định điều trị. Các dạng bào chế. HỆ PHÂN TÁN RẮN.

Phân loại và cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn. Ưu điểm của hệ phân tán rắn. Chất mang dùng trong hệ phân tán rắn. Phương pháp chế tạo.

Phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn. Đại cương pellet. Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn. Đánh giá chất lượng pellet.

SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp bào chế. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol.

Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR. Kết quả thử độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal® và ITZ nguyên liệu. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và tỷ lệ phối hợp trong HPTR tới khả năng hòa tan của itraconazol. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của sự phối hợp chất mang tới khả năng hòa tan của itraconazol…………………………………………………………………62 3.

Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới khả năng hòa tan của itraconazol. NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI……………………………………. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi. Nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế.

Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn trên pellet…………………………. Kết quả sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của pellet-HPTR itraconazol…………. Đề xuất công thức, qui trình bào chế và chỉ tiêu chất lượng cho pellet-HPTR ITZ. BÀO CHẾ VIÊN NANG ITZ TỪ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN………………… 89 3.

Bào chế pellet-HPTR itraconazol ở qui mô 600 g pellet trơ………. Đề xuất qui trình bào chế viên nang itraconazol. Theo dõi độ ổn định viên nang itraconazol. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG………………………….

Xây dựng, thẩm định phương pháp và kết quả định lượng ITZ trong HT chó. Kết quả đánh giá SKD viên nang itraconazol bào chế trên chó. VỀ BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG HPTR. VỀ BÀO CHẾ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN ITRACONAZOL.

Phương pháp bồi dần dung dịch dược chất lên pellet trơ (nhân đường) bằng thiết bị bao tầng sôi. Công thức bào chế. VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ PELLET 132 4. VỀ BÀO CHẾ VIÊN NANG ITRACONAZOL.

Giai đoạn bào chế pellet-HPTR itraconazol……………………………. Tiêu chuẩn của viên nang itraconazol…………………………………. VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG ITRACONAZOL. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG.

Sinh khả dụng in vitro. Sinh khả dụng in vivo.136 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.145 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ.147 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………….PL 7 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AFM : Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope) : Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải AIDS (Acquired immune deficiency syndrome) : Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ ATCC (American type culture collection) ATRA : All-trans-retinoic acid ATP : Adenosine 5’-triphosphate : Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian AUC (Area under the curve of concentration versus time) : Khuẩn lạc CFU (Colony forming unit) : Kính hiển vi lase đồng tiêu cự CLSM (Confocal lazer scanning microscope) CM : Chất mang CS : Cộng sự CV : Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DAD : Detector mảng diod (Diode array detector) DC : Dược chất DC-CM : Dược chất-chất mang DC-TD : Dược chất-tá dược DĐH : Dược động học DĐVN : Dược điển Việt Nam DLS : Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering) DMSO : Dimethylsulfoxid DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) ĐK (Φ) : Đường kính : Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier FTIS (Fourier transform infrared spectroscopy) HC : Hoạt chất HHVL : Hỗn hợp vật lý : Virus gây suy giảm miễn dịch ở người HIV (Human immunodeficiency virus) 1 : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) HP-β-CD : Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin viii : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC (High performance liquid chromatography) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS : Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat HPMCP : Hydroxypropylmethylcellulose phtalat HPTR : Hệ phân tán rắn HT : Huyết tương ITZ : Itraconazol IV : Trong tĩnh mạch (intravenous) Kl/Kl : Khối lượng/khối lượng : Sắc ký lỏng-khối phổ LC-MS (Liquid chromatography-mass spectrum) LC-MS/MS : Sắc ký lỏng-khối phổ 2 lần LLOQ : Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration) MRT : Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time) ND : Nhân đường PEG : Polyethylen glycol PHPMA : Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat] PLX : Poloxame PTL : Phân tử lượng PTN : Phòng thí nghiệm PVA : Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol) PVP : Polyvinyl pyrrolidon RH : Độ ẩm tương đối (Relative humidity) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) SKD : Sinh khả dụng SPE : Chiết pha rắn (Solid phase extraction) TD : Tá dược TĐSH : Tương đương sinh học TGA : Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis) TLTK : Tài liệu tham khảo UV : Tia tử ngoại (Ultra violet) V/V : Thể tích/thể tích (Volume/volume) XRD : Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction) β-CD : β-cyclodextrin 9 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc.2: Tóm tắt một số HPTR của itraconzaol.1: Các nguyên liệu, hóa chất, thuốc thử sử dụng trong nghiên cứu.2: Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu.3: Các thông số của thiết bị phun sấy Büchi B191.4: Các giai đoạn phun dịch bao dược chất và thông số của thiết bị tầng sôi Diosna Minilab.1: Độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal (n=12).2: Độ hòa tan của ITZ từ nguyên liệu……………………………………… 55 Bảng 3.3: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với PEG 4000 và PEG 6000 chế tạo bằng phương pháp dung môi……………………….4: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với PVP K30 chế tạo bằng phương pháp dung môi…………………….5: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo bằng phương pháp dung môi…………………………….6: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với Eudragit E100 chế tạo bằng phương pháp phun sấy………………………………… 59 Bảng 3.7: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HPMC E6 chế tạo bằng phương pháp phun sấy……………………….8: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR 3 thành phần chế tạo bằng phương pháp dung môi………………………….9: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD chế tạo bằng phương pháp phun sấy…………………………….10: Hiệu suất và tính chất pellet với các thông số bồi khác nhau.11: Thông số thích hợp cho các giai đoạn của quá trình bồi dung dịch ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ………………………….12: Độ hòa tan của ITZ từ pellet chứa nhân đường có Φ khác nhau……… .13: Công thức bào chế pellet ITZ với tỉ lệ ITZ:HPMC khác nhau.14: Độ hòa tan của ITZ từ pellet có tỉ lệ ITZ:HPMC E6 khác nhau.15: Độ hòa tan của ITZ từ pellet CT4 trong môi trường thêm Tween 80.16: Công thức bào chế pellet ITZ có tỉ lệ Tween 80 khác nhau.17: Độ hòa tan của ITZ từ pellet có tỉ lệ Tween 80 khác nhau.18: Độ hòa tan của ITZ từ các mẫu pellet CT7 và CT8 sau 1 tháng bảo quản ở điều kiện thực PTN và lão hóa cấp tốc ……….19: Thông số các giai đoạn phun dịch bao dược chất chế tạo pellet-HPTR itraconazol bằng thiết bị bao tầng sôi……….20: Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của pellet.21: Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký.22: Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính.23: Kết quả khảo sát độ đúng.24: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp.25: Đường kính vòng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%) của mẫu R so với chuẩn S…………………………………….26: Đường kính vòng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%) của mẫu T so với chuẩn S……………………………………………… ® 84 Bảng 3.27: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong pellet Sporal (R) bằng hai phương pháp HPLC và VS…………………………….28: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong các mẫu pellet bào chế bằng hai phương pháp HPLC và VS……………………………….29: Độ hòa tan của ITZ từ pellet của các mẻ khác nhau.30: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho pellet HPTR itraconazol.31: Hiệu suất và đặc tính pellet-HPTR ở qui mô mẻ khác nhau.32: Một số tính chất của pellet-HPTR ở qui mô mẻ 600g pellet trơ.33: Bảng phân bố kích thước pellet-HPTR ở qui mô mẻ 600g pellet trơ.34: Độ hòa tan của ITZ từ viên nang và pellet bào chế.