Luận án tiến sĩ file word đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc x

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÒNG VŨ THỊ CHÂU ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG HẢI PHÒNG - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÒNG VŨ THỊ CHÂU ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH Chuyên ngành : Y tế công cộng Mã số 9720701 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC 1. ĐẶNG VĂN CHỨC HẢI PHÒNG - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này do tôi tham gia thực hiện cùng với các nghiên cứu viên của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương và chuyên gia của tổ chức PATH và được sự cho phép sử dụng số liệu, kết quả để làm luận án tiến sĩ. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực. Hải Phòng, ngày 19 tháng 3 năm 2021 NCS.

Vũ Thị Châu LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Khoa Y tế công cộng và các Phòng ban liên quan, Trường Đại học Y dược Hải Phòng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.Vũ Đình Thiểm, PGS.Đặng Văn Chức, người Thầy đã tận tâm hướng dẫn và dành nhiều trao đổi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, Viện Vắc xin và sinh phẩm y tế, Trung tâm Thử nghiệm lâm sàng – Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, tổ chức PATH đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và nghiên cứu cho luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong hội đồng, các nhà khoa học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Sở Y tế Hải Phòng, Ban Giám đốc Trung tâm Kiểm dịch Y tế quốc tế, các đồng nghiệp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi vừa tham gia học tập, vừa hoàn thành nhiệm vụ tại cơ quan. Cuối cùng, tôi bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè của tôi luôn ủng hộ, giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành luận án này. Xin trân trọng cảm ơn. Hải Phòng, ngày 19 tháng 3 năm 2021 NCS.

Vũ Thị Châu DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AE Biến cố bất lợi (Adverse Event) °C Độ C ALT Alanine Aminotransferase BARDA Cơ quan quản lý nghiên cứu phát triển y sinh học tiên tiến, thuộc Bộ Y tế và Dịch vụ con người Hoa Kỳ (Biomedical Advanced Research and Development Authority) BYT Bộ Y tế Việt Nam CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval) Cm xăng-ti-mét CRF Phiếu thu thập số liệu (Case Report Form) CRO Tổ chức hợp đồng nghiên cứu (Contract Research Organzation) DCF Mẫu làm rõ số liệu (Data clearance form) D Ngày DSMB Ban giám sát dữ liệu và an toàn (Data and Safety Monitoring Board) EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EIA Thử nghiệm miễn dịch enzyme EID Liều gây nhiễm trên trứng gà (Egg Infectious Dose) ELISPOT Xét nghiệm hấp thụ liên kết với enzym (Enzyme-Linked Immunosorbent Spot) GAP Kế hoạch Hành động Toàn cầu (Global Action Plan) GCP Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice) GMFR Tỷ số tăng hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer Ratio) GMP Thực hành sản xuất tốt (Good Manufacturing Practice) GMT Hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer) HA Hemagglutinin HAI Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu (Hemagglutination Inhibition) HBsAg Kháng nguyên bề mặt của vi rút viêm gan B (Hepatitis B Surface Antigen) HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus) hCG human Chorionic Gonadotropin HCV Vi rút viêm gan C (Hepatitis C Virus) ICF Phiếu cung cấp thông tin nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu (Informed Consent Form) ICH Hội nghị quốc tế hợp nhất các quy định về GCP (International Conference on Harmonisation) ICMJE Ban biên tập quốc tế của tạp chí y học (International Committeeof Medical Journal Editors) IEC Ủy ban các vấn đề Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, Bộ Y tế (Independent Ethics Committee) IP Sản phẩm nghiên cứu (Investigational Product) IRB Hội đồng đạo đức cơ sở (Institutional Review Board) IVAC Viện Vắc xin và sinh phẩm y tế (Institute of Vaccine and Medical Biologicals) L Lít Mcg Microgram MDCK Tế bào thận chó (Madin-Darby Canine Kidney) MIV Vắc xin cúm mùa đơn giá A/H5N1 (Monovalent A/H5N1 influenza vaccine) Ml Mi-li-lít Mm Mi-li-mét MNT Xét nghiệm trung hòa vi lượng (Microneutralization tests) MOP Sổ tay hướng dẫn quy trình nghiên cứu (Manual of Procedures) NA Neuraminidase VSDTTƢ/ Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương/National Institute of NIHE Hygiene and Epidemiology PBS Dung dịch đệm muối phosphate (Phosphate buffer saline) PCR Phản ứng chuỗi trùng hợp (Polymerase Chain Reaction) IP-HCMC Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh PSRT Ban Giám sát An toàn (Protocol safety Review Team) RBC Tế bào hồng cầu (Red Blood Cell) RNA Acid nucleotid SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Even) SOP Quy trình thực hành chuẩn (Standard Operating Procedure) TCID Liều gây nhiễm tế bào (Tissue Culture Infectious Dose) US Hoa kỳ WBC Tế bào bạch cầu (White Blood Cell) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN. Thực trạng Cúm gia cầm trên thế giới và ở Việt Nam. Thực trạng bệnh cúm A/H5N1 ở người. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin Cúm.

Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin trên thế giới. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin ở Việt Nam. Thử nghiệm lâm sàng và vắc xin IVACFLU-A/H5N1. Thử nghiệm lâm sàng vắc xin.

Vắc xin IVACFLU-A/H5N1.25 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu.

Địa điểm nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu.2 Quy trình tổ chức nghiên cứu. Biến số nghiên cứu. Chỉ số nghiên cứu.3 Kỹ thuật và phương pháp thu thập thông tin.

Công cụ thu thập thông tin. Thu thập và kiểm tra số liệu.3 Quản lý số liệu. Phương pháp xử lý số liệu.5 Đạo đức trong nghiên cứu. 59 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.1 Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch của vắc xin liều 75mcg.

Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào ngày 43 (21 ngày sau tiêm mũi 2).Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng ít nhất 4 lần sau tiêm. Hiệu giá trung bình nhân (GMT). Tỷ số hiệu giá trung bình nhân (GMTR). Tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi.

Tính an toàn của vắc xin IVCFLU-A/H5N1. Biến cố tức thì (trong vòng 30 phút sau tiêm). Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến.

Tử vong và các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác.106 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. Bàn luận về sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, liều vắc xin sử dụng. Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 2.

Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 3. Bàn luận về tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1, 15mcg/liều 0,5ml do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 2. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 3.133 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Số người bị mắc và tử vong do cúm gia cầm, 2003-2020. Các đặc điểm nhân khẩu học và các đặc điểm ban đầu của đối tượng được tuyển chọn cho nghiên cứu. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào Ngày 1 và ngày 43. Hiệu giá trung bình nhân HAI vào các ngày 1 và 43.

Tỷ số hiệu giá trung bình nhân của kháng thể HAI vào ngày 43 so sánh với ngày 1. Kết quả đánh giá tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa vào các ngày 1 và 43 của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3. Tỷ số hiệu giá kháng thể trung hòa vào ngày 43 so với ngày 1 của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3.

Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm, giai đoạn 3. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2 và 3. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 2.

Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 3. Tần suất xuất hiện biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 1, giai đoạn 2 và 3. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2. Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 2 giai đoạn 3.

Tần suất xuất hiện biến cố trong dự kiến trong vòng 30 phút sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2 và 3. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3. Biến cố trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3: Mức độ nặng của triệu chứng.

Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2 và 3. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm sản phẩm nghiên cứu giai đoạn 2 và 3: Mức độ nặng của triệu chứng. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi tiêm giai đoạn 2. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ điển MedDRA khoảng >1% số đối tượng nghiên cứu ở một trong các nhóm SPNC trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 1, giai đoạn 2.

Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ điền MedDRA trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 2, giai đoạn 2 98 Bảng 3. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi tiêm giai đoạn 3. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp giai đoạn 3. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi tiêm, giai đoạn 2 và 3.

Các biến cố bất lợi nghiêm trọng giai đoạn 2 và 3. Các triệu chứng tại chỗ và toàn thân thường gặp sau tiêm vắc xin cúm A/H5N1 khác nhau. HAI của Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 với vắc xin H5N1 của Sanofi Pasteur.131 DANH MỤC BIỂU Biểu đồ 3.