Luận án: Đánh giá hiệu quả hóa chất 4ac 4p liều dày điều trị bổ trợ ung thư vú - Phạm Tuấn Anh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ HOÁ CHẤT 4AC – 4P LIỀU DÀY TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ VÚ LUẬN ÁN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM TUẤN ANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ HOÁ CHẤT 4AC – 4P LIỀU DÀY TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ VÚ Chuyên ngành : Ung thư Mã số 62720149 LUẬN ÁN NGHIÊN CỨU SINH Người hướng dẫn khoa học: GS. Trần Văn Thuấn TS. Lê Thanh Đức HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Giáo sư, Tiến sỹ Trần Văn Thuấn, Giám đốc Bệnh viện K, Chủ nhiệm bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình dạy bảo, trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Phó Giám đốc Bệnh viện K, Phó chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, đã giúp đỡ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Nguyễn Tiến Quang, Phó giám đốc Bệnh viện K, Trưởng khoa Điều trị theo yêu cầu Quán Sứ đã đưa ra nhiều lời khuyên hữu ích, giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu, nguyên Phó giám đốc Bệnh viện K, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình dạy bảo, đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quí báu trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Lê Thanh Đức, Trưởng khoa Nội 5 đã đóng góp nhiều ý kiến quí báu, hướng dẫn, dìu dắt tôi hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Phùng Thị Huyền, Trưởng khoa Nội 6 - Bệnh viện K đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm việc và hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Trịnh Lê Huy, Phó trưởng bộ môn Ung thư Đại học Y Hà Nội đã đưa ra nhiều lời khuyên hữu ích, giúp đỡ tôi trong quá trình và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện K, Bộ môn Ung thư, Phòng Sau Đại học - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể Khoa Nội 5, Khoa Điều Trị A - Bệnh viện K đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án. Kính tặng cha, mẹ, vợ, các con và gia đình những người luôn bên tôi động viên, chia sẻ khó khăn và dành cho tôi những điều kiện thuận lợi nhất.

PHẠM TUẤN ANH LỜI CAM ĐOAN Tôi là Phạm Tuấn Anh, nghiên cứu sinh khóa XXXV, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy GS. Trần Văn Thuấn và TS Lê Thanh Đức 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. PHẠM TUẤN ANH CÁC TỪ VIẾT Ủy ban liên hợp về Ung AJCC American Joint Committee on Cancer thư Hoa Kỳ AI Aromatase Inhibitor Ức chế men Aromatase American Society of Clinical Hội Ung thư học lâm ASCO Oncology sàng Hoa Kỳ BC Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung BCĐNTT tính CS Cộng sự DNA Deoxy Nucleic Acid Nhóm hợp tác các nhà Early Breast Cancer EBCTCG Trialists’ Collaborative nghiên cứu ung thư vú Group giai đoạn sớm ER Estrogen Receptor Thụ thể estrogen Food and Drug Cơ quan quản lý thuốc và FDA Administration thực phẩm Hoa Kỳ FISH Xét nghiệm gen lai huỳnh Fluorescence in situ hybridization quang tại chỗ Yếu tố kích thích 6ang G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor sinh dòng bạch cầu hạt Hb Hemoglobin Human epidermal growth factor Thụ thể yếu tố phát triển Her 2 receptor 2 biểu mô 2 H&E Hematoxylin & Eosin IHC Immunohistochemistry Hóa mô miễn dịch The National Comprehensive Cancer Mạng lưới ung thư quốc NCCN Network gia Hoa Kỳ Dự án Quốc gia Mỹ về The National Surgical Adjuvant NSABP Điều trị bổ trợ Ung thư Breast and Bowel Project Vú và Ung thư Đại tràng Thời gian sống thêm toàn OS Overall Survival bộ Thời gian sống thêm PFS Progression Free Survival không bệnh tiến triển PR Progesterone Receptor Thụ thể progesterone RLTK Rối loạn thần kinh Hệ thống phân chia giai TNM Tumor, Node and Metastasis đoạn trong ung thư theo Khối u, Hạch và Di căn TTNT Thụ thể nội tiết Union for International Cancer Hiệp Hội Phòng chống UICC Control Ung thư Quốc tế UT Ung thư UT BM Ung thư biểu mô UTV Ung thư vú WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới MỤC LỤC CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đặc điểm dịch tễ ung thư vú. Chẩn đoán ung thư vú.

Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ 2010). Chẩn đoán mô học. Chẩn đoán hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử. Điều trị ung thư vú.

Giai đoạn I, II và giai đoạn III mổ được. Bệnh tiến triển tại chỗ (giai đoạn III không mổ được). Ung thư vú đã điều trị tái phát, di căn. Cơ sở lý luận và tính khả thi phác đồ hóa trị liều dày.

Cơ chế điều trị hoá chất. Vai trò của hoá trị bổ trợ. Sự thất bại các thử nghiệm hoá trị liều cao ( dose escalation ). Cơ sở lý luận của hóa trị liều dày.

Tính khả thi của hóa trị liều dày. Tổng hợp kết quả các nghiên cứu lâm sàng phác đồ liều dày. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng. Cỡ mẫu: được tính theo công thức.

Phương pháp tiến hành. Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu. Phương pháp phân tích xử lý kết quả. Các chỉ tiêu nghiên cứu.

Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.44 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Tình trạng kinh nguyệt. Tiền sử gia đình.

Tình trạng mắc bệnh mạn tính kèm theo. Thể mô bệnh học. Tình trạng thụ thể nội tiết. Tình trạng thụ thể Her2.

Phân nhóm sinh học phân tử. Loại hình phẫu thuật. Giai đoạn TNM sau mổ. Điều trị bổ trợ khác.

Kết quả điều trị. Sống thêm không bệnh. Sống thêm toàn bộ. Liên quan sống thêm với một số yếu tố.

Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị. Độc tính trên hệ tạo huyết. Độc tính ngoài hệ tạo huyết.64 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm bệnh nhân.

Tiền sử gia đình và các bệnh lý mạn tính kèm theo. Tình trạng kinh nguyệt. Phân loại mô bệnh học và độ mô học. Tình trạng thụ thể nội tiết.

Xét nghiệm Her 2/neu. Phân nhóm sinh học phân tử. Loại hình phẫu thuật. Giai đoạn bệnh.

Điều trị bổ trợ khác. Kết quả điều trị. Bàn luận về chỉ định và hiệu quả các phác đồ hoá trị bổ trợ ung thư vú80 4. Kết quả sống thêm không bệnh và toàn bộ.

Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị. Độc tính trên hệ tạo huyết. Độc tính ngoài hệ tạo huyết.109 DANH MỤC Bảng 1.

Phân loại ung thư vú theo St. Hướng dẫn áp dụng điều trị hệ thống bổ trợ trong ung thư vú. Đánh giá độc tính hệ tạo huyết, chức năng gan thận theo CTCAE 42 Bảng 2. Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết theo CTCAE.

Tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng. Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo. Phân nhóm sinh học phân tử. Loại hình phẫu thuật.

Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N. Điều trị nội tiết và kháng Her2. Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị 4 AC. Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị 4 P.

Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị. Độc tính trên hệ tạo huyết /tổng số bệnh nhân. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị 4 AC. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị 4 P.

Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhân. Đặc điểm u và hạch trong các nghiên cứu quốc tế. Độc tính độ 3; 4 trên hệ tạo huyết nghiên cứu CALGB9741.

Độc tính độ 3; 4 ngoài hệ tạo huyết nghiên cứu CALGB9741. Độc tính độ 3; 4 ngoài hệ tạo huyết NSABP B38.105 DANH MỤC Hình 1. Tỉ lệ mắc các UT ở nữ trên thế giới năm 2018. Tỉ lệ hiện mắc các UT trên thế giới năm 2018.

Hệ thống tính điểm Allred. Thuốc hóa chất tác dụng theo các pha chu kỳ của tế bào. Sự giảm số lượng tế bào ung thư và tái phát triển trở lại khi điều trị phác đồ truyền thống, liều cao và liều dày. Biến thiên số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong 21 ngày không và có dự phòng G-CSF.

Thiết kế nghiên cứu CALGB 9741. Tỉ lệ tái phát và tử vong của phác đồ liều 2 tuần và 3 tuần.33 DANH MỤC BIỂU Biểu đồ 3. Phân bố nhóm tuổi. Tình trạng kinh nguyệt.

Tình trạng thụ thể nội tiết. Tình trạng thụ thể Her2. Giai đoạn bệnh sau mổ. Chỉ định xạ trị bổ trợ.

Tỉ lệ điều trị Trastuzumab hàng tuần và mỗi 3 tuần. Tỷ lệ sống thêm không bệnh. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ. Liên quan sống thêm không bệnh với giai đoạn bệnh.

Liên quan sống thêm không bệnh với tình trạng thụ thể nội tiết. Liên quan sống thêm không bệnh với tình trạng thụ thể Her2. Liên quan sống thêm không bệnh với tuổi. Liên quan sống thêm không bệnh với độ mô học.

So sánh độc tính huyết học tất cả mức độ giai đoạn 4AC và 4 P. Độc tính trên hệ tạo huyết độ 3 trở lên. Tỉ lệ chu kì trì hoãn ngày điều trị do độc tính. So sánh độc tính ngoài hệ tạo huyết tất cả các mức độ giai đoạn 4AC và 4 P.

Độc tính ngoài hệ tạo huyết độ 3 trở lên.