Luận án: Tổng hợp, tính chất và hoạt tính sinh học của 2-aminothiazol, glucosylthioure thế

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN Error! Book LỜI CẢM ƠN Error! Book CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vii MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ 3 1. Giới thiệu về 2-aminothiazol 3 1. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế 3 1.

Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế 5 1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 7 1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol 7 1. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 8 1.

Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế 9 1. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT 11 1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat 11 1. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat 12 1.

Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat 14 1. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE 15 1. Giới thiệu về glucosylthioure 15 1. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure 16 1.

Tính chất hóa học của glucosylthioure 17 1. TỔNG QUAN VỀ PHỔ CỦA MONOSACCARIT 18 1. Phổ cộng hưởng từ nhân 19 1. Phổ khối lượng 21 1.

SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT 24 1. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH 26 CHƯƠNG 2. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-THIAZOL VÀ CÁC 2-AMINO- BENZOTHIAZOL THẾ 29 2. Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế 29 2.

Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 31 iv 2. TỔNG HỢP CÁC GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL THẾ 33 2. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β- GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 38 2. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β- GLUCOPYRANOSYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 39 2.

THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC 42 2. Phương pháp tiến hành 43 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 3. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOL THẾ VÀ 2-AMINO- BENZOTHIAZOL THẾ 45 3.

Về phản ứng tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế 45 3. Về phản ứng tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 46 3. Về phản ứng tổng hợp glucosylthioure 49 3. Phân tích cấu trúc 51 3.

PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β- GLUCOPYRANOSYL) -N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VÀ N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-GLUCOPYRANOSYL)-N’- (BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 84 3. Về phản ứng tổng hợp 84 3. Phân tích cấu trúc 89 3. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN, GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL [CACBAMIMIDOYLTHIO]AXETAT 112 v 3.

KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH 117 KẾT LUẬN 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 123 TÀI LIỆU THAM KHẢO 127 PHỤ LỤC 139 vi CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử) 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimetylfomamit DMSO: dimetyl sulfoxit DMSO-d6: dimetyl sulfoxit được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) pi : mật độ electron trên nguyên tử i QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i TMTD: Tetrametylthiuram đisulfit : thông số ưa dầu Hansch : momen lưỡng cực : độ chuyển dịch hóa học : độ âm điện của nguyên tố : hằng số nhóm thế Hammett : hằng số đối với phản ứng đã cho vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3. Các 2-amino-4-phenylthiazol thế 46 Bảng 3. Các 2-aminobenzothiazol thế được tổng hợp 48 Bảng 3. Các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol 50 Bảng 3.

Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol 50 Bảng 3. Kết quả khảo sát điều chế các glucosylthioure theo ba phương pháp 50 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N- (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 56 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N- (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 62 Bảng 3.

Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 67 13 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol- 2’-yl)thioure (DMSO-d6) 68Error! Book Bảng 3. Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 71 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 72 Bảng 3.

Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-ylthioure (DMSO-d6) (tiếp theo) 73 Bảng 3. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl- -D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-g) (HRMS EI+) 81 Bảng 3. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O- axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (HRMS EI+) 82Error! Book Bảng 3. Kết quả khảo sát chuyển hóa 4a với các dung môi 86 Bảng 3.

Kết quả khảo sát chuyển hóa 5m với các dung môi 86 Bảng 3. Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol và benzothiazol 87 viii Bảng 3. Các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng benzothiazol 90 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) 95 Bảng 3.

Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) 96 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) 98Error! Book Bảng 3. Các tương tác 1H-13C trong cặp hợp chất 6d, 6’d 103 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) 104 Bảng 3.

Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) 104 Bảng 3. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) 106 Bảng 3. Các tương tác 1H-13C trong hợp chất 7l 108 Bảng 3. Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+) 110 Bảng 3.

Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat 112 Bảng 3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng thiazol 112 Bảng 3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 116 Bảng 3. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hansch của một số hợp chất 2-amino-4-arylthiazol và 2- aminobenzothiazol thế 120 Bảng 3.

Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và bezothiazol 121 ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3. Phổ IR của 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol 46 Hình 3. Phổ IR của 2-amino-6-cacboisobutoxybenzothiazol 47 Hình 3. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- Error! Book N’-[ 4’-(4”-metylphenyl)benzothiazol-2’-yl]thioure (4e) 52 Hình 3.

Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- Error! Book N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 52 Hình 3. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-nitrophenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4b) 53 1 Hình 3. Phổ H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 54Error! Book Hình 3. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)-N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5c) 58Error! Book Hình 3.

Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- Error! Book N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 59 Hình 3. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- Error! Book N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 61Error! Book Hình 3. Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 64Error! Book Hình 3. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 65 Hình 3.

Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 66 Hình 3. Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl) -N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 69 Hình 3. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 70Error! Book Hình 3. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 71 Hình 3.

Các hướng phân mảnh chủ yếu của các glucosylthioure theo phương pháp EI 75 Hình 3. Cơ chế phân mảnh của F6 theo phương pháp EI 75 Hình 3. Cơ chế phân mảnh của F5 theo phương pháp EI 75 x Hình 3. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 4-arylthiazol-2-yl theo phương pháp EI 76 Hình 3.

Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 6-cacboankoxy- benzothiazol-2-yl theo phương pháp EI 77 Hình 3. Phổ MS của 4g ghi theo phương pháp EI 77 Hình 3. Phổ MS của 5a ghi theo phương pháp EI 78 Hình 3. Phổ MS của 4e ghi theo phương pháp CI 78 Hình 3.

Các hướng phân mảnh chính của 4e theo phương pháp CI 79 Hình 3. Phổ MS của 5m ghi theo phương pháp CI 70 Hình 3. Các hướng phân mảnh chính của 5m theo phương pháp CI 80 Hình 3. Phổ MS của 5i ghi theo phương pháp CI 80 Hình 3.

Phổ IR của cặp hợp chất 6g và 6’g 89 Hình 3. Phổ IR của 7g 90 Hình 3. Phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d 90 Hình 3. Một phần phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3.

Phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3. Một phần phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3. Phổ 1H NMR của hợp chất 7g 92 Hình 3. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 7g 97 Hình 3.

Phổ COSY của hợp chất 7l 100 13 Hình 3. Phổ C NMR cặp hợp chất 6d và 6’d 100 Hình 3. Phổ HSQC của cặp hợp chất 6d và 6’d 101 Hình 3. Phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 102 Hình 3.

Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 102 Hình 3. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 103 Hình 3. Phổ 13C NMR của hợp chất 7f 105 Hình 3. Phổ HSQC của hợp chất 7l 107 Hình 3.

Phổ HMBC của hợp chất 7l 108 Hình 3. Một phần phổ HMBC của hợp chất 7l 108 Hình 3. Cơ chế phân mảnh các hợp chất 6a-g và 6’a-g 110 xi Hình 3. Phổ HRMS của hợp chất 6a, 6’a ghi theo phương pháp CI 110 Hình 3.

Cơ chế phân mảnh của hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat theo phương pháp CI 111 Hình 3. Phổ HR-MS của hợp chất 7k ghi theo phương pháp CI 111 Hình 3. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3.

Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 106 Hình 3. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 114 Hình 3. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 115 xii MỞ ĐẦU Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan trọng đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu.

Chẳng hạn, nhiều công trình công bố N-glucosylquinazolinon có khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut HIV [25, 26, 30, 36, 37, 40, 45, 54, 56, 60, 66, 75, 101, 102, 106, 107, 110, 111, 120, 122, 126], một số N-glucosylthioure khác có tiềm năng chữa các chứng tăng huyết áp, bệnh tiểu đường và bệnh dị ứng [76, 80, 91, 95]. Bên cạnh đó, một số N- glucosylcacbamat có tính chất hoạt động bề mặt cao và được ứng dụng làm màng chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm chất chống cháy [32, 33, 72, 62, 98, 110]. Ngoài ra, một vài N-glucosylthiocacbamit, glucosylthioure và glucosylrhodanin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn [28, 39, 41, 103, 111, 126], ….