Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nh

BỌ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NOI ak RK oR dc NGUYEN THI MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HÕN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BO GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NOI ak RK oR dc NGUYEN THI MAI ANH NGHIÊN CU'U BAO CHE VA DANH GIA SINH KHA DUNG HON DICH NANO PIROXICAM DUNG CHO NHAN KHOA LUAN AN TIEN Si DUQC HOC CHUYEN NGANH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẢM VÀ BÀO CHE THUOC MA SO: 62.02 Người hướng dẫn khoa hoc: PGS. Nguyễn Văn Long PGS TS.

Trinh Van Lau HA NOI 2014 LOI CAMON Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS. Nguyễn Văn Long PGS. Trịnh Văn Lẫu Những người thày đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian làm luận án vừa qua. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ŒS.

Võ Xuân Minh, PGS. Nguyễn Đăng Hoa, PGS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trân Linh cùng toàn thể các thày, cô giáo, kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, bộ môn Dược lực và bộ môn Công nghiệp dược đã nhiệt tình giúp đố, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Trung tâm Kiễm nghiệm và nghiên cứu dược quân đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành những nội dung thực nghiệm trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường, PGS. Nguyễn Thanh Bình, cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn ở bên, giúp đỡ, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày 10 tháng 9 năm 2013 Nguyễn Thị Mai Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nguyễn Thị Mai Anh AUC BP Cha Na;EDTA : FDA HPLC HPMC HỌC KTTP L.F LLOQ LQC MQC MRT PDI PEG PLGA PVA PVP Px RSD SD SEM USP Thạc TEM DANH MUC CAC KY HIEU, CHU’ VIET TAT : Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) : British Pharmacopoeia (Duroc dién Anh) : Maximum concentration (Nong độ thuốc toi da) Dinatri edetat : Food and Drug Administration (Co quan quan ly thuốc — thực phẩm) : High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) : Hydroxypropyl methyl cellulose : High quality control sample (Mau kiểm chứng nông độ cao) Kích thước tiêu phân Laminnar flow (Bản thối khí vô khuẩn) : Lower limit of quantification (Gidi han dinh luong duoi) : Low quality control sample (Mẫu kiểm chứng nông độ tháp) : Middle quality control sample (Mau kiểm chứng nông độ trung bình) : Mean residence time (Thời gian lưu thuốc trung bình) Poly dispersity index (Chi so da phan tan) : Polyoxyethylen glycol : Poly(lactic-co-glycolic acid) : Alcol polyvinic : Polyvinyl pyrolidon K.30 : Piroxicam : Relative standard deviation (D6 lệch chuẩn tương đối) : Standard deviation (Dé lệch chuẩn) : Scanning electron microscope (Kinh hién vi dién tu quét) : The United States Pharmacopoeia (Được điển Mỹ) : Maximum time (Thời gian dat nong độ thuốc toi da) : Transmission electron microscope (Kinh hién vi điện tử truyền qua) MỤC LỤC V029). 1 CHƯƠNG I: TÔNG QUAIN.----¿- 2c ++k+2Ek2EEEEEEE2EE2271171127112711711 1112112 1e crxe 3 1.

Một số đặc điỂm.---¿- 2c +++Sx+EE2E1EEE12E1211271 711271111111.21ˆ3:°Tác:dựñng;GHÑ(đ]HH::sssssssssssvccosspticg6605066066656506566656166606506356666666166/66055666 4 1. Các dạng bào chế có trên thị trường. CÔNG NGHỆ NANO TRONG NGÀNH DƯỢC 4 1. Vài nét về hệ nano.

Ưu, nhược điểm của dạng thuốc nano. -sc+ssx+zxezxezxerxerxez 6 1. Một số chế phẩm thuốc nano trên thị trường. HÖN DỊCH NANO ỨNG DUNG TRONG BAO CHE THUOC 15 1.

Khái niệm về hỗn dịch nano.-2- 2z s2 z+£xz+£z+ez£xezrxeres 15 1. Phân loại hỗn dịch nano. --s- s5 s+k£EE£EE£EE£EEeEEeExeExrrkree 15 1. Độ ồn định vật lý của hỗn dịch nano.

Thành phần hỗn dịch nano.-- 2-22 2£+£+£+£+2zxezzxzzrxz 18 1:4:5: Kỹ thuật bão chế hỗn dich ñi8ifDicsscsextitgititiaitistilig8G80886 21 1. THUOC NHAN KHOA BAO CHE TU’ HE NANO 25 1. Đặc điểm sinh lý liên quan đến hấp thu thuốc ở mắt. Thuốc tác dụng tại mắt bào chế từ hệ nano.

Đánh giá tác dụng của thuốc nano trên mắt.------ 2-2 28 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYEN LIEU VA THIET BI 35 BASIN SUV CI HỆ ẲscuseiuseitssitosttogttogttigEtsgEtigE040045160110501651656135613561550155515513gẺ 35 OIII1)-fTTHIỆH Đ[Trscczvccsvsczvvv290320322t0230E620598/395802V2/EGEEPSGSETEBĐSSTESSGESSUESTEVS00220001801158 36 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2. Phương pháp bảo chế piroxicam nano.

Phương pháp đánh giá hệ tiêu phân nano. Phương pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano. Phương pháp theo dõi độ ôn định. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano.

CƠ SỞ NGHIÊN CỨU 50 CHƯƠNG III: KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU. BAO CHE PIROXICAM NANO TINH THE 51 3. Nghiên cứu bào chế piroxicam nano tỉnh thê. Đánh giá một số đặc tính của piroxicam nano tỉnh thê.

BAO CHE PIROXICAM NANO POLYME 67 3. Nghiên cứu bảo chế piroxicam nano polyme. Đánh giá một số đặc tính hệ tiêu phân piroxicam nano polyme. Độ ồn định của piroxicam nano polyme đông khô.

BAO CHE HON DICH NANO PIROXICAM 0,5% DUNG CHO NHAN KHOA 89 3. Nghiên cứu lựa chọn thành phần hỗn dịch nano piroxicam. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tính thấm của piroxicam. Quy trình bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano.

Theo dõi độ ồn định của hỗn dịch nano pIroxicam. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DUNG HON DICH CHUA PIROXICAM NANO TREN MAT THO 101 3. Thâm định phương pháp định lượng piroxicam trong thi dich. Đánh giá sinh khả dụng của hỗn dịch nano piroxicam.

110 CHƯƠNG IV. VE KY THUAT BAO CHE PIROXICAM NANO 116 4. MGi tung Phan tatee. Dung môi hòa tan dược chất.-------s¿¿z+x++xz+zzs+zzscee 118 3;2:3:!ChắtidiigiBIIOTRBÍ(b:sxssssessstssves2E00601959803600001031303/04503001/G0048g080g 120 i4⁄271-1GHAUHI@N "HN +ccssctsvct91002%2101133930006004804 374083833013801300E530030030074390139740 122 4.

Chất chống tạo bọt. Tá dược tạo khung trong đông khô. Điều kiện khuấy trộn.----- 2 ©¿z©++2+2£x+zExeerxerrrxrrrxeee 127 4:2:0: Kỹ thiiật bốc Hơi ?dũNE THiÔIcczccxzccts001600652003000303SĐt8S0:0303339033ggSgu8g 128 4. VE HE TIEU PHAN NANO PIROXICAM 129 4.

VE BAO CHE HON DICH NANO DUNG CHO NHAN KHOA 131 4. VE DANH GIA SINH KHA DUNG CUA HON DICH NANO 134 4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng. Quy trình đánh giá sinh khả dụng.

ĐỊNH HƯỚNG PHÁT TRIÊN CÁC KÉT QUẢ NGHIÊN CỨU 140 KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT .«--««<vsseeEvveseervraseervresese 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BÓ LIÊN QUAN ĐÉN LUẬN ÁN.---s--sscceseccesseessseesssseosse 143 vii DANH MUC CAC HINH VE, DO THI Hinh 1. Hién tong két tinh ai. Mô hình lớp điện kép xung quanh tiêu phân tích điện. Mô hình đánh giá khả năng thấm của dược chất qua giác mạc bằng phương pháp vi thẩm tích.

Hiện tượng két tu tiéu phan piroxicam nano tinh thể. Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano sau khi đông khô Hình 3. Phân bố KTTP piroxicam nano tỉnh thể. Phân bố KTTP piroxicam nano tỉnh thể (S106 THAI LIGSO TC CHO LÊ sysyscty39033954555599193g55033gt5g09g03S9/3Srxssl 61 Hình 3.

Hình ảnh hệ nano piroxicam qua kính hiền vi điện tử quét. Phố nhiễu xạ tia X của piroxicam nguyên liệu. Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano tỉnh thê. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano tinh thê.

Hình anh tiéu phan piroxicam qua kính hiễn vi điện tử quét (SEM) tS teense cena see 80 Hinh 3. Hinh anh tiéu phan piroxicam nano polyme qua kính hiền vi điện tử truyền qua (TEM). Ph6 nhiéu xa tia X của các mẫu nghiên cứu. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano polyme và TSU Lệ D1 00101000000010000000004000g000007007000273025909 500950095009 5009 000902089 83 Hình 3.

Hình ảnh tiêu phan piroxicam nano polyme sau | nam bảo quản ở điều kiện thytc (TEM). Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano polyme đông khô sau | nam bao quan 0 điều kiện thực. D6 thi biéu dién d6 hoa tan cla piroxicam nano polyme sau bao chê và sau | nam bao quan ở điêu kiện thực. viii Đánh giá khả năng thấm của piroxicam qua màng thẩm tich.

95 Ảnh hưởng của độ nhớt đến tính thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .---¿--©s£++£+E+£+£E+t£E+tzrxezrxerrxeere 96 Ảnh hưởng của kích thước tiêu phân đến tính tham piroxicam qua giác mạc mắt tHỎ. s55 ©252222SE2EE2EEEEEEEEEEEEEErrrkrrrkerree 97 Ảnh hưởng của chất diện hoạt tới tính thắm của piroxicam Glia BIAG MAG MAL tho xsrtsttc3e 0100680038013 Sãu 8080 .0sng 98 Ảnh hưởng của Tween 80 và Na;EDTA đến tính tham piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Sơ đồ quy trình bào chế môi trường phân tán của hỗn dịch. 99 Sơ đồ quy trình bào chế bột đông khô vô khuẩn chứa piroxicam nano poÌyme. ----- s s «+ x+ex+exsesseexes 100 Sắc ký đồ của thủy dịch mẫu trắng .----- +: 102 Sắc ký đồ của mẫu chứa piroxicam trong thủy dịch, nồng độ 200 ng/ml.--2¿+2+++22++++tv+ztrvrerrrreee 102 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ piroxicam troñg thủy dịch và diện tíCH Pic sissiczccscci53006001530030025366362553688y 104 Đồ thị biêu diễn mức độ thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .---¿--©+£+£+E+£+£E+t£E+ezrxezrxerrxee 112 Đồ thị so sánh mức độ thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ hỗn dịch nano polyme và hỗn dịch nano tỉnh thê.

DANH MUC CAC BANG, BIEU 1. Một số chất ồn định sử dụng trong hỗn dịch nano tinh thê. Một số công trình nghiên cứu bào chế hỗn dịch nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi. Một số nghiên cứu về tính thấm của hỗn dịch nano trên giác mạc động vật đã bóc tách (6X VÍWØ) c6 Một số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của mắt người và mắt thỏ.

Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu. Thành phần tá được bào ché piroxicam nano tinh thê. Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano polyme. DO tan cua piroxicam trong một số dung môi (n=5).

Thanh phan tá dược bào chế piroxicam nano tỉnh thê. Kích thước tiêu phân piroxicam bào chế ở những điều kiện nhiệt độ khác nhau (n=5). Kích thước tiêu phan piroxicam bào chế với các thiết bị khuấy khác nhau (n=5) 5. Đặc điểm của bánh đông khô piroxicam nano tỉnh thé (n=5).

Kích thước tiêu phan piroxicam khi thay đổi tỷ lệ dung dịch A va er A CIN IBS (119) ssc escucen cnesesen crosuswn asisesen-sovssncssonsoucssenssncssenssnesaed 57 7. Nồng độ piroxicam bão hòa trong các dung dich PVA tai 25°C 8. Kích thước tiểu phan piroxicam khi thay đổi nồng độ dung dịch PVA (n=Š). Kích thước tiểu phân piroxicam khi sử dụng chất diện hoạt trong (fiBTDIGH-LBI(TÌ=3)ssvscv6161600160345020/632166610163888088995002565308509g05.

Kích thước tiêu phân piroxicam khi sir dung natri desoxycholat trons dung Gich-A (T3)ietotcottitgggG2E01089813035:240585990436338056886 60 11. Kích thước tiêu phân piroxicam khi bào chế với silicon (n=5). Thành phần tá được sử dụng trong bào chế BifOXiEiinilfiafi0ttiiififiHiôieeeeseeeessessouoesetoeesrosiotaMtginug002400u1001gg00gg00 62 Thế Zeta của tiểu phân nano (n=Š). -- «+ ++sx+xse++ 65 Lugng piroxicam hòa tan trong môi trường (mg) (n=SŠ).

66 Hiện tượng sa lắng của các tiểu phân kích thước khác nhau (n=5) Công thức bào chế piroxicam nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi.