Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregnan và một số dẫn xuấ
Luận án tiến sĩ nghiên cứu sâu các phương pháp tổng hợp hợp chất pregn. Phân tích quy trình hóa học, tối ưu hóa điều kiện, nâng cao hiệu quả.
Luan An
Luận án tiến sĩ
Năm xuất bản
Số trang
152
Thời gian đọc
23 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- Tổng hợp Pregnane và dẫn xuất: Các phương pháp cơ bản
- Số trang:
- 152 trang
- Trường:
- Học viện Khoa học và Công nghệ
- Chuyên ngành:
- Hóa hữu cơ
- Tác giả:
- Nguyễn Thị Diệp
- Năm:
- 2017
Tóm tắt nội dung luận án
I.Tổng hợp Pregnane và dẫn xuất Các phương pháp cơ bản
Luận án tập trung nghiên cứu các phương pháp tổng hợp Pregnane và các dẫn xuất quan trọng. Hướng tiếp cận chính là sử dụng 9α-hydroxy Androstenedione làm tiền chất. Nghiên cứu giải quyết những thách thức trong hóa học steroid. Mục tiêu là phát triển quy trình điều chế hợp chất hữu cơ hiệu quả, cung cấp nguyên liệu cho hóa dược. Các phản ứng hóa học được tối ưu hóa. Điều này góp phần vào việc tạo ra các hormon steroid và dẫn xuất Pregnane có hoạt tính sinh học.
1.1. Phương pháp Cyanohydrin trong tổng hợp mạch bên Pregnane
Phương pháp Cyanohydrin là kỹ thuật quan trọng để kéo dài mạch carbon tại vị trí 17 của khung steroid. Kỹ thuật này sử dụng KCN hoặc acetone cyanohydrin để tạo ra các 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one. Đây là bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp Pregnane và các dẫn xuất. Cơ chế phản ứng liên quan đến sự cộng hợp nucleophilic của ion cyanide vào nhóm carbonyl. Phương pháp này đóng vai trò then chốt trong điều chế hợp chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp. Kết quả đạt được sản phẩm trung gian quan trọng cho hóa học steroid, mở ra nhiều hướng phát triển trong hóa dược.
1.2. Phương pháp Acetylene cho khung Pregnane từ 17 ketosteroid
Phương pháp acetylene được áp dụng để đưa nhóm ethynyl vào vị trí 17 của 17-ketosteroid. Phản ứng này tạo ra 9α,17β-dihydroxy-17α-ethynylandrosta-4-en-3-one. Đây là một bước then chốt trong tổng hợp Pregnane. Phản ứng hóa học diễn ra dưới điều kiện kiểm soát chặt chẽ. Sau đó, nhóm ethynyl có thể được chuyển hóa thành mạch bên corticoid. Phương pháp này thể hiện tính linh hoạt trong điều chế hợp chất hữu cơ, cung cấp tiền chất cho các dẫn xuất Pregnane phức tạp. Công nghệ này tối ưu hóa quy trình sản xuất các hormon steroid tiềm năng trong hóa dược.
II.Kỹ thuật bảo vệ nhóm chức và biến đổi cấu trúc Pregnane
Trong tổng hợp hóa học lập thể, việc bảo vệ các nhóm chức là thiết yếu. Kỹ thuật bảo vệ nhóm carbonyl và các chức năng khác đảm bảo tính chọn lọc của phản ứng. Điều này ngăn ngừa các phản ứng phụ không mong muốn. Luận án nghiên cứu các phương pháp bảo vệ hiệu quả, phù hợp với hóa học steroid phức tạp. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ này giúp đạt được các dẫn xuất Pregnane có độ tinh khiết cao. Chúng là những khối xây dựng quan trọng cho tổng hợp Pregnane.
2.1. Bảo vệ nhóm Carbonyl sử dụng Neopentyl Glycol và Ethylene Glycol
Nhóm carbonyl, đặc biệt là nhóm 3-keto-∆4 và 20-keto, thường được bảo vệ để tránh phản ứng phụ. Neopentyl glycol được sử dụng để tạo ra acetal vòng, bảo vệ nhóm carbonyl. Phương pháp này cho phép thực hiện các biến đổi hóa học trên các phần khác của phân tử steroid mà không ảnh hưởng đến nhóm keto. Ethylene glycol cũng là một tác nhân bảo vệ phổ biến, tạo ra ketal vòng bền vững. Việc bảo vệ chức năng 3-keto-∆4 và 20-keto bằng ethylene glycol đã được nghiên cứu chi tiết. Các kỹ thuật này giúp kiểm soát chặt chẽ các phản ứng hóa học, đảm bảo quá trình tổng hợp hóa học lập thể diễn ra hiệu quả, sản xuất các dẫn xuất Pregnane mục tiêu.
2.2. Tạo lập nối đôi 9 11 và 16 17 trong khung steroid
Việc đưa các nối đôi vào khung steroid là một bước quan trọng. Nối đôi ∆9(11) và ∆16(17) được tạo ra thông qua các phản ứng dehydro hóa. Phương pháp dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (∆9-AD) là một ví dụ điển hình. Phản ứng loại nước này tạo ra liên kết đôi mới, thay đổi cấu trúc của hormon steroid. Đối với nối đôi ∆16(17), phản ứng dehydrat hóa 17α-hydroxysteroid được áp dụng. Việc tạo lập các nối đôi này giúp điều chỉnh hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Pregnane. Nó mở ra khả năng tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ mới, có giá trị trong hóa dược.
III.Phát triển phương pháp điều chế chuỗi nhánh Corticoid hiệu quả
Tổng hợp chuỗi nhánh corticoid là một lĩnh vực phức tạp trong hóa học steroid. Các dẫn xuất Pregnane có chuỗi nhánh corticoid thường thể hiện hoạt tính sinh học mạnh. Nghiên cứu này tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới để xây dựng các chuỗi nhánh này. Điều này bao gồm việc chuyển hóa các nhóm chức hiện có và gắn các mảnh cấu trúc phức tạp. Các phản ứng hóa học được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và kiểm soát lập thể. Đây là yếu tố then chốt cho việc điều chế các hormon steroid có ứng dụng trong hóa dược.
3.1. Chuyển hóa nhóm 17 Ethynyl thành mạch bên Corticoid chức năng
Nhóm 17-ethynyl là tiền chất đa năng cho mạch bên corticoid. Quá trình chuyển hóa này bao gồm nhiều bước phản ứng hóa học phức tạp. Mục tiêu là tạo ra các nhóm chức oxy hóa cần thiết cho hoạt tính sinh học của corticoid. Việc chuyển hóa đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ về điều kiện phản ứng và chất xúc tác. Điều này đảm bảo tính chọn lọc và hiệu suất của quá trình. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ này góp phần vào việc điều chế hợp chất hữu cơ quan trọng, cung cấp các dẫn xuất Pregnane có cấu trúc corticoid cho nghiên cứu hóa dược.
3.2. Gắn mảnh 16β methyl 17α hydroxy vào cấu trúc Pregnane
Việc gắn mảnh 16β-methyl-17α-hydroxy vào khung Pregnane là một thách thức trong tổng hợp hóa học lập thể. Nhóm methyl ở vị trí 16β và nhóm hydroxyl ở 17α thường cải thiện hoạt tính sinh học của hormon steroid. Nghiên cứu tập trung vào các phương pháp điều chế hợp chất hữu cơ để gắn mảnh này một cách chọn lọc. Các phương pháp này bao gồm phản ứng ghép nối và biến đổi chức năng. Việc kiểm soát cấu hình lập thể là cực kỳ quan trọng. Kết quả tạo ra các dẫn xuất Pregnane có cấu trúc mong muốn, mở rộng tiềm năng ứng dụng trong hóa dược.
IV.Các chiến lược tổng hợp 20 Ketosteroid và dẫn xuất Pregnane
Tổng hợp các 20-ketosteroid là mục tiêu chính trong hóa học steroid. Các hợp chất này đóng vai trò trung gian quan trọng trong nhiều lộ trình tổng hợp Pregnane. Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các chiến lược tổng hợp hữu cơ hiệu quả cho các 20-ketosteroid. Các phương pháp này bao gồm cả việc sử dụng hợp chất cơ Mg và Li. Việc tối ưu hóa các phản ứng hóa học giúp đạt được sản phẩm với hiệu suất cao. Điều này cung cấp nền tảng vững chắc cho việc điều chế hợp chất hữu cơ phức tạp và các dẫn xuất Pregnane có giá trị trong hóa dược.
4.1. Điều chế 20 Ketosteroid từ phương pháp Cyanohydrin
Phương pháp cyanohydrin không chỉ tạo ra các dẫn xuất cyano mà còn là tiền chất cho 20-ketosteroid. Sử dụng hợp chất cơ Mg hoặc Li để biến đổi nhóm cyano thành nhóm carbonyl là một kỹ thuật quan trọng. Phản ứng này bao gồm sự tấn công của tác nhân Grignard hoặc lithi hữu cơ. Tiếp theo là các bước thủy phân và oxy hóa. Quy trình này cho phép tổng hợp Pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b). Đây là một 20-ketosteroid quan trọng. Cơ chế phản ứng được nghiên cứu kỹ lưỡng để tối ưu hóa hiệu suất và chọn lọc. Đây là một đóng góp lớn cho hóa học steroid và tổng hợp Pregnane.
4.2. Hydrat hóa nhóm Ethynyl để tổng hợp 20 Ketosteroid
Ngoài phương pháp cyanohydrin, hydrat hóa nhóm ethynyl cũng là một con đường hiệu quả để tổng hợp 20-ketosteroid. Nhóm 17-ethynyl đã được đưa vào khung steroid qua phương pháp acetylene. Sau đó, quá trình hydrat hóa nhóm này sẽ tạo ra nhóm carbonyl tại vị trí 20. Phản ứng hóa học này thường yêu cầu xúc tác thủy ngân hoặc các hệ xúc tác khác. Kết quả là tạo ra Pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) từ tiền chất ethynyl. Phương pháp tổng hợp hữu cơ này cung cấp một lộ trình thay thế, tăng cường tính linh hoạt trong điều chế hợp chất hữu cơ và các dẫn xuất Pregnane phục vụ hóa dược.
V.Tổng hợp các dẫn xuất Epoxy và biến đổi lập thể nâng cao
Các dẫn xuất epoxy đóng vai trò là các trung gian phản ứng quan trọng trong tổng hợp Pregnane. Chúng cho phép kiểm soát chặt chẽ cấu hình lập thể của sản phẩm cuối cùng. Nghiên cứu này khám phá các phương pháp tổng hợp hữu cơ để tạo ra các dẫn xuất epoxy từ các hợp chất steroid. Các phương pháp này bao gồm oxy hóa nối đôi C=C và phản ứng dehalohydrin. Mục tiêu là phát triển các quy trình hiệu quả và chọn lọc. Các phương pháp này góp phần vào tổng hợp hóa học lập thể, mở rộng khả năng điều chế các hormon steroid và dẫn xuất Pregnane có ứng dụng trong hóa dược.
5.1. Oxy hóa nối đôi C C liên hợp tạo dẫn xuất Epoxy
Oxy hóa nối đôi C=C là một phương pháp trực tiếp để tạo ra các vòng epoxy. Phản ứng này thường sử dụng các tác nhân oxy hóa như peracid. Quá trình tạo vòng epoxy có thể diễn ra với độ chọn lọc lập thể cao. Việc tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β-ol-20-one (23) là một ví dụ điển hình. Các dẫn xuất epoxy này rất linh hoạt, có thể mở vòng để tạo ra các nhóm chức mới hoặc thay đổi cấu hình lập thể. Phương pháp tổng hợp hữu cơ này là công cụ mạnh mẽ trong hóa học steroid. Nó hỗ trợ tổng hợp hóa học lập thể các dẫn xuất Pregnane có hoạt tính sinh học.
5.2. Phương pháp Dehalohydrin trong tổng hợp các Epoxy Pregnane
Phương pháp dehalohydrin là một lộ trình khác để tổng hợp các dẫn xuất epoxy. Kỹ thuật này thường liên quan đến việc tạo ra một halohydrin trung gian, sau đó được cyclized thành epoxide. Ví dụ, tổng hợp 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-4-en-3,20-dione (19a) có thể thực hiện qua lộ trình này. Cơ chế phản ứng liên quan đến sự loại bỏ nguyên tử halogen và nhóm hydroxyl. Phương pháp này cung cấp khả năng kiểm soát vị trí và cấu hình lập thể của vòng epoxy. Điều này rất quan trọng trong tổng hợp hóa học lập thể và điều chế hợp chất hữu cơ phức tạp cho hóa dược.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (152 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ DIỆP NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PREGNAN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG TỪ 9α-HYDROXY ANDROSTENDION LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ DIỆP NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PREGNAN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG TỪ 9α-HYDROXY ANDROSTENDION Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. Lưu Đức Huy Hà Nội – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan tất cả các kết quả nghiên cứu khoa học được trình bày trong bản Luận án này được nhóm nghiên cứu của PGS. Lưu Đức Huy-Viện Hóa học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam-thực hiện; hoàn toàn không sử dụng kết quả nghiên cứu của các nhà Khoa học khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về tính trung thực của các kết quả nghiên cứu này.
Tác giả luận án NCS. Nguyễn Thị Diệp LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lưu Đức Huy đã giao đề tài, hướng dẫn nhiệt tình, truyền cảm hứng và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành Luận án này. Luận án này được hoàn thành tại Phòng Hóa học Steroid và Alkaloid-Viện Hóa học-Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin cảm ơn các đồng nghiệp trong Phòng thí nghiệm đã giúp đỡ tôi trong công tác, học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Lãnh đạo và nhân viên Phòng Đào tạo Sau Đại học của Viện Hóa học và của Học viện Khoa học và Công nghệ cùng các đồng nghiệp trong Viện Hóa học đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài và bảo vệ Luận án. This Thesis is funded by Vietnam National foundation for Science and Technology Development (Grant No.20) and National Pharm. Program 2007-2020 (Grant No.059/15-17) Hà nội, ngày tháng năm 2017 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Diệp MỤC LỤC MỞ ĐẦU……………………………………………………. Phương pháp tổng hợp mạch bên pregnane.
Phương pháp cyanohydrin tổng hợp mạch bên pregnane. Phương pháp acetylene tổng hợp mạch bên pregnane. Phương pháp bảo vệ nhóm 3- và 20-ketosteroid. Đưa nối đôi vào vị trí 1(2), 9(11) và 16(17) của phân tử steroid.
Tạo lập nối đôi ∆9(11) và ∆16(17). ∆1(2) -dehydro hóa bằng phương pháp vi sinh. ∆1(2)-dehydro hóa bằng phương pháp hóa học. Tổ ng hơ ̣p ma ̣ch bên corticoid.
Chuyển hoá nhóm 17-ethynyl đến mạch bên corticoid. Chuyển hóa 20-ketopregnane đến mạch bên corticoid. Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane. Gắn mảnh 16β-methyl-17α-hydroxy vào 20-ketopregnane.
Gắn nhóm methyl vào vị trí 16β- phân tử corticosteroid. Phương pháp dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene- 3,17-dione (Δ9-AD) (2). Phương pháp cô ̣ng hơ ̣p nitrile vào hơ ̣p chấ t 17-ketosteroid (phương pháp cyanohydrin). Sử dụng KCN.
Phương pháp chung. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3). Sử dụng acetone cyanohydrin. Phương pháp chung.
Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3). Phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl. Phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl sử dụng neopentyl glycol. Phương pháp chung.
Tổng hợp 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17β-cyano androsta-5,9(11)-diene (4a)……………. Tổng hợp 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy pregna-5,9(11)-diene (10a). Phương pháp chung bảo vệ chức 3-keto-∆4 của phân tử steroid sử dụng ethylene glycol. Phương pháp chung bảo vệ chức 20-keto của phân tử steroid sử dụng ethylene glycol.
Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna-5,9(11)- diene (10b)……. Tổng hợp 3,17-bis-(1,2-ethyleneketal)-androsta-5-en-9α-ol (10c)…………. Tổng hợp 9α-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene-17-one (4d)………. Dehydrat hóa 17α-hydroxysteroid đến dẫn xuất ∆16(17) tương ứng.
Phương pháp chung. Phương pháp cộng hợp acetylene vào hợp chất 17-ketosteroid (phương pháp acetylene). Tổng hợp 9α,17β-dihydroxy-17α-ethynylandrosta-4-en-3-one. Tổng hợp 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7).
Phương pháp epimer hóa gián tiếp trung tâm C-17 hợp chất steroid thông qua ester 17-ONO2. Tổng hợp 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7’). Tổng hợp 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (8). Phương pháp tổng hợp các 20-ketosteroid (mạch bên pregnane).
Theo phương pháp cyanohydrin, sử dụng hợp chất cơ Mg. Phương pháp chung. Theo phương pháp cyanohydrin, sử dụng hợp chất cơ Li. Phương pháp chung.
Tổng hợp pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b). Theo phương pháp acetylene, hydrat hóa nhóm ethynyl tổng hợp pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b). Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất epoxy. Theo phương pháp oxy hóa nối đôi C=C liên hợp.
Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β-ol-20-one (23)…. Theo phương pháp dehalohydrin. Phương pháp chung. Tổng hợp 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-4-en- 3,20-dione (19a)…….
Tổng hợp 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-1,4- diene-3,20-dione (19b). Phương pháp tổng hợp các 16β-methyl-17α-hydroxypregnane. Phương pháp chung. Tổng hợp 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β-methylpregna- 5,9(11)-diene-17α-ol (11a).
Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna-5,9(11)-diene- 17α-ol (11b)…. Phương pháp giải phóng nhóm bảo vệ. Phương pháp chung. Tổng hợp 16β-methy-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene -3,20-dione (12)43 2.
Phương pháp tạo lập nối đôi ∆1(2). Phương pháp chung. Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione (13a)……. Tổng hợp pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21-acetate (13b)…………………………………………………………………………………43 2.
Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid. Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng hợp chất siêu hóa trị của iod PhI(OAc)2. Phương pháp chung. Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione (15) 44 2.
Tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25). Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng I2 trong môi trường kiềm……. Phương pháp chung tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21,21-diiodide. Tổng hợp 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol- 3,20-dione (16a)…….
Tổng hợp 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol- 3,20-dione (16b)……. Phương pháp chung tổng hợp mạch bên corticoid qua dẫn xuất 21- monoiodide……. Tổng hợp 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20-dione (17)……………. Tổng hợp 16β-chloro-17α-hydroxy-21-iodopregna-4-en-3,20-dione (22).
Phương pháp đưa halogen vào phân tử steroid. Phương pháp halohydrin. Phương pháp chung. Tổng hợp 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxypregna-4-en- 3,20-dione-21-acetate (18a)…………….
Tổng hợp 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4- diene-3,20-dione-21-acetate (18b)…………. Tổng hợp 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20- dione-21-acetate (18c). Phương pháp cộng mở vòng epoxy. Tổng hợp 16β-chloro-17α-hydroxypregna-4-en-3,20-dione (21’’)……….
Tổng hợp 16β-chloropregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24a)……………………. Tổng hợp 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b)……………. Phương pháp khử halogen (dehalogen hóa) tổng hợp prednisolone acetate (20)…………. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN……………………………………… 50 3.
Dehydrat hóa 9α-OH AD tổng hợp androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (Δ9- AD). Tổng hợp mạch bên pregnane. Phương pháp cyanohydrin. Phương pháp acetylene.
Phương pháp tổng hợp các 16β-methyl-17α-hydroxypregnane. Phương pháp tạo lập nối đôi ∆1(2). Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid. Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng hợp chất siêu hóa trị của iod PhI(OAc)2.
Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng I2 trong môi trường kiềm…. Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21,21-diiodide……. Phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid qua hợp chất trung gian 21-monoiodide……. So sánh hai phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid………………………90 3.
Phương pháp đưa halogen vào phân tử steroid. Theo phương pháp halohydrin. Theo phương pháp cộng mở vòng epoxy. Tổng hợp các dẫn xuất epoxy theo phương pháp dehalohydrin.
Phương pháp khử halogen (dehalogen hóa). Đề xuất hai sơ đồ tổng hợp một số dược phẩm steroid dựa trên các phương pháp đã nghiên cứu ở trên. Sơ đồ tổng hợp hydrocortisone acetate và pednisolone từ 9α-OH AD. Sơ đồ tổng hợp betamethasone và beclomethasone từ 9α-OH AD .116 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN……………………………………118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ…………………………….119 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………120 PHỤ LỤC………………………………………………………………………….131 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac acetyl (CH3CO-) ACN acetonitrile (CH3CN) AcOI acetyl hypoiodide (CH3COOI) AcOH acid acetic (CH3COOH) AcOK potassium acetate (CH3COOK) AD androstenedione (C19H26O2) ADD androstadienedione (C19H24O2) 13 C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DHEA dehydroepiandrosterone (androsta-5-en-3β-ol-17-one) DMF dimethylformamide (HCONMe2) DMSO dimethyl sulfoxide (CH3)2SO Đ.nc Điểm nóng chảy DPA 16-dehydropregnenolone acetate (3β-acetoxy-5,16-pregnadien- 20-one) EI Electron Impact (ion hóa va chạm điện tử) ESI Electrospray Ionization (ion hóa phun mù điện tử) eq.
equivalent (đương lượng) Et3N triethylamine (Et3N) EtOAc ethyl acetate (CH3COOC2H5) EtOH ethanol (C2H5OH) Et2O diethyl ether (C2H5)2O g gam GC Gas Chromatography (sắc ký khí) h hour (giờ) 1 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HPLC High-Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu năng cao) HSnBu3 tri-n-butyltin hydride HSn(C4H9)3 IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) M Mol/lit́ Me methyl (CH3-) Me2CO acetone (CH3)2CO MeOH methanol (CH3OH) ml mililit MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng) NBA N-bromoacetamide (CH3CONHBr) NBS N-bromosuccinimide (cyclo-C4H4O2N-Br) NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Ph phenyl (C6H5-) pH power of Hydrogen, độ acid hay base của dung dịch PhI(OAc)2 phenyliodine diacetate PIFA phenyliodine bis(trifluoroacetate) PhI(OCOCF3)2 pka logarit of acid dissociation constant, hằng số phân ly acid ppm parts per million, một phần triệu Py Pyridine Rf Retardation factor, tỉ số giữa sự di chuyển của chất tan và dung môi SKBM sắc ký bản mỏng t-BuOH tert-butanol (t-C4H9OH) THF tetrahydrofuran (cyclo-C4H8O) TLC Thin-Layer Chromatography (sắc ký bản mỏng) TMS tetramethyl silane (Me4Si) toptn nhiệt độ phòng thí nghiệm p-TSA acid para-toluenesunfonic (p-CH3C6H4SO3H) 9α-OH AD 9α-hydroxyandrostenedione (C19H26O3) ∆9-AD androsta-4,9-diene-3,17-dione (C19H24O2) DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 3. Phương pháp cyanohydrin và phương pháp acetylene xây dựng 50 mạch bên pregnane Sơ đồ 3. Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane và xây dựng mạch 51 bên corticoid Sơ đồ 3. Dehydro hóa 1(2); dehalogen hóa và xây dựng mạch bên corticoid 52 Sơ đồ 3.
Dehydro hóa 1(2); xây dựng mạch bên corticoid; halohydrin 52 hóa và dehalohydrin hóa Sơ đồ 3. Xây dựng mạch bên pregnane theo phương pháp cyanohydrin 55 Sơ đồ 3. Xây dựng mạch bên pregnane theo phương pháp acetylene 66 Sơ đồ 3.7: Tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxypregnane 71 Sơ đồ 3. Tổng hợp hydrocortisone acetate và prednisolone từ 9α-OH AD 98 Sơ đồ 3.
Tổng hợp betamethasone và beclomethasone từ 9α-OH AD 100 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 3. Số liệu phổ 1H-NMR của các hợp chất: 1, 2, 3, 4a, 4b, 5, 6a, 6b. Số liệu phổ 1H-NMR của các hợp chất: 6a, 9, 10a, 10b, 11a, 11b, 12. Tín hiệu cộng hưởng từ proton nhóm CH2-21 của các corticoid…………….
Các đặc trưng vật lý và dữ liệu phổ của các chất đầu, các hợp chất trung gian và các sản phẩm cuối………………………………….102 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 3. Phổ 1H-NMR của androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione (Δ9-AD) (2) 54 Hình 3. Phổ ESI-MS của 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene- 57 3-one (3) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyano 59 androsta-5,9(11)-diene-17α-ol (4b) Hình 3.
Phổ IR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17-cyano 61 androsta-5,9(11),16(17)-triene (5) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17- 61 cyanoandrosta-5,9(11),16(17)-triene (5) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)- 63 pregna-5,9(11),16(17)-triene-20-one (6a) Hình 3. Phổ IR của pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) 64 Hình 3.
Phổ 1H-NMR của 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)- 68 diene-3-one (7) Hình 3. Phổ IR của 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one 70 (8) Hình 3. Phổ 1H-NMR của pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) 71 Hình 3. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- 73 epoxypregna-5,9(11)-diene-20-one (9) Hình 3.
Phổ 1H-NMR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α- 74 epoxypregna-5,9(11)-diene (10b) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methyl 75 pregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11b) Hình 3. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylene 76 dioxy)-16β-methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene- 77 3,20-dione (12) Hình 3.
Phổ NOESY của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene- 78 3,20-dione (12) Hình 3. Tương tác NOESY giữa proton nhóm CH3-18 và CH3-21 với proton 79 nhóm CH3 vị trí C-16 của hợp chất 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)- diene-3,20-dione (12) Hình 3. Phổ 1H-NMR của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione- 82 21-acetate (13b) Hình 3. Phổ DEPT của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- 82 acetate (13b) Hình 3.
Phổ 1H-NMR của 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol- 85 3,20-dione (15) Hình 3. Phổ 1H-NMR của 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- 86 17α,21-diol-3,20-dione (16b) Hình 3. Phổ ESI-MS của 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol- 88 3,20-dione (17) Hình 3. Phổ 13C-NMR của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- 91 trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) Hình 3.
Phổ EI-MS của 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b) 93 Hình 3.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Nguyễn Thị Diệp (2017). Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn [Luận án tiến sĩ, Học viện Khoa học và Công nghệ]. LuanAn.net. https://luanan.net/tai-lieu-khac/9a-hydroxy
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án tiến sĩ nghiên cứu sâu các phương pháp tổng hợp hợp chất pregn. Phân tích quy trình hóa học, tối ưu hóa điều kiện, nâng cao hiệu quả.
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Học viện Khoa học và Công nghệ. Năm bảo vệ: 2017.
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" thuộc chuyên ngành Hóa Hữu cơ. Danh mục: Tài liệu khác.
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" có bao nhiêu trang?
Luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" có 152 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp pregn" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.