Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu bào chế viên Metoprolol 50mg và Amlodipin 5mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN 5 MG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN 5 MG Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế Mã số : 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN GS. LÊ QUAN NGHIỆM TP.

HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chưa được báo cáo trong bất kỳ đề tài nghiên cứu nào khác. ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH xii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.

Tổng quan metoprolol succinat và amlodipin besilat 3 1. Hệ trị liệu phóng thích kéo dài 11 1. Phương pháp tối ưu hóa trong xây dựng công thức và quy trình 18 1. Sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc phóng thích kéo dài 20 1.

Một số nghiên cứu về metoprolol succinat, amlodipin besilat 26 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2. Nguyên liệu, hóa chất, dung môi, thiết bị 31 2. Phương pháp nghiên cứu 33 Chƣơng 3.

Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh 58 3. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 86 3. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SELOMAXTM 50/5 90 3 Chƣơng 4.

Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh 123 4. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 132 4. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu TM SELOMAX 50/5 133 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 4 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt Từ nguyên ACEI Angiotensin converting enzyme inhibitor ARB Angiotensin receptor blocker AUC Area under the curve BMI Body mass index BYT Bộ Y tế CCB Calcium channel blocker CI Confidence interval CHEP Canadian Hypertension Education Program CPMP Committee for Proprietary Products CV Coefficient of variation DD Dung dịch EMA European Medicines Agency European Society of Hypertesion and European ESH-ESC Society of Cardiology FDA Food and Drug Administration GPHC Giải phóng hoạt chất HCTZ Hydroclorothiazid HPLC High Performance Liquid Chromatography HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose Viên nén 2 lớp chứa metoprolol succinat phóng thích MET-AMLO kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh NTN Người tình nguyện PDA Photodiode Array PTKD Phóng thích kéo dài RSD Relative Standard Deviation SD Standard Deviation TKHH Tinh khiết hóa học USP United States Pharmacopeia WHO World Health Organization 5 DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Ký hiệu/từ viết tắt Nghĩa tiếng việt ACEI Thuốc ức chế men chuyển ARB Thuốc chẹn thụ thể angiotensin AUC Diện tích dưới đường cong BMI Chỉ số cơ thể Cmax Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương CCB Thuốc chẹn kênh calci CI Khoảng tin cậy CHEP Chương trình giáo dục về bệnh tăng huyết áp Canada CPMP Ủy ban độc quyền Dược phẩm CV Hệ số phân tán EMA Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu -Hiệp hội Tim mạch ESH-ESC Châu Âu FDA Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao Ke Hằng số tốc độ thải trừ PDA Dãy diod quang RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn t1/2 Thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc thải trừ Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương USP Dược điển Mỹ VSH/VNHA Phân hội tăng huyết áp/Hội tim mạch Việt Nam WHO Tổ chức Y tế thế giới 6 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.

Phối hợp thuốc tăng huyết áp khi có tình huống lâm sàng đi kèm của VSH/VNHA. Một vài chế phẩm phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat và amlodipin besilat. Nguyên liệu, hóa chất, dung môi dùng cho bào chế và kiểm nghiệm. Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu.

Các mẫu huyết tương trắng. Danh sách nơi thực hiện đề tài. Danh sách các phần mềm chuyên dụng. Các trang thiết bị dùng trong sản xuất và kiểm nghiệm.

Chuẩn bị giai mẫu hỗn hợp chuẩn. Các điều kiện thử độ hòa tan. Thành phần công thức lớp amlodipin besilat. Thiết kế khảo sát loại và lượng tá dược siêu rã.

Thành phần công thức metoprolol succinat cho 1 viên. Thiết kế thành phần cốm metoprolol succinat PTKD sử dụng riêng lẻ polyme. Thiết kế thành phần lớp metoprolol succinat PTKD có kết hợp các polyme. Thành phần công thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO.

Thiết kế mô hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert. Khảo sát các giai đoạn bào chế ở quy mô 10. Quy định phần trăm hoạt chất giải phóng tại các thời điểm. Điều kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu.

Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống trên hỗn hợp chuẩn (n=6). Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống trên mẫu thử (n=6). Kết quả khảo sát mối tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh. Kết quả xử lý thống kê.

Kết quả khảo sát độ chính xác. Kết quả khảo sát độ đúng (metoprolol succinat, amlodipin besilat). Kết quả kiểm tra tính tương thích hệ thống trên mẫu thử trong môi trường hòa tan (n=6). Kết quả khảo sát mối tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh trong môi trường hòa tan.

Kết quả xử lý thống kê tính tuyến tính metoprolol succinat trong môi trường hòa tan. Kết quả xử lý thống kê tính tuyến tính amlodipin besilat trong môi trường hòa tan. Kết quả khảo sát độ chính xác phương pháp với metoprolol succinat trong môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8. Kết quả khảo sát độ chính xác phương pháp với amlodipin besilat trong môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8.

Kết quả khảo sát độ đúng phương pháp với metoprolol succinat và amlodipin besilat trong môi trường pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8. Kết quả khảo sát độ ổn định dung dịch metoprolol succinat (n=6). Thông tin, hình thức cảm quan và độ đồng đều khối lượng của viên TM Selomax. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng của viên Selomax.

Phần trăm amlodipin besilat được giải phóng của viên Selomax. Phần trăm amlodipin besilat được giải phóng của công thức A1-A4. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng của công thức CT1-CT10. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng của công thức CT11- CT18.

Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng theo 18 công thức. Mô hình dự đoán bởi phần mềm BCPharSoft OPT dựa vào giá trị R. Công thức tối ưu dự đoán bởi phần mềm BCPharSoft OPT. Phần trăm metoprolol succinat giải phóng của công thức tối ưu so với công thức dự đoán.

Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6). Công thức viên PTKD MET-AMLO ở quy mô 10. Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat của lô 1 ở quy mô 10. Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat của 3 lô ở quy mô 10.

Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô 1 ở quy mô 10. Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô 3 ở quy mô 10. Kết quả độ trơn chảy và tỷ trọng biểu kiến của cốm metoprolol succinat, hỗn hợp amlodipin besilat ở quy mô 10. Kết quả độ cứng của viên trong quá trình dập viên.

Kết quả độ mài mòn của viên trong quá trình dập viên. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X. Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều khối lượng.

Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng. Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6). Kết quả kiểm nghiệm chỉ tiêu định lượng. Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm nghiệm viên PTKD MET-AMLO.

Hình thức cảm quan của viên trong điều kiện dài hạn. Kết quả thử độ hòa tan metoprolol succinat theo thời gian ở điều kiện dài hạn (n =12). Kết quả thử độ hòa tan amlodipin besilat theo thời gian ở điều kiện dài hạn (n =12). Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat và amlodipin besilat trong điều kiện dài hạn.

Phần trăm giải phóng metoprolol succinat trong 3 môi trường. Độ hòa tan amlodipin besilat của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong 3 môi trường. Hệ số tương đồng f2 của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong các môi trường. Hệ số tương đồng f2 của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong các cặp môi trường.

Hệ số tương quan các mô hình động học giải phóng metoprolol succinat của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong 3 môi trường. Kết quả kiểm tra tính phù hợp của hệ thống. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu. Mối tương quan giữa nồng độ và tỷ số diện tích đỉnh.

Hiệu suất chiết của amlodipin, metoprolol và hydroclorothiazid (n = 3). Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác trong ngày (n=6). Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác giữa các ngày (amlodipin, n = 6). Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác giữa các ngày (metoprolol, n = 6).

Kết quả khảo sát độ nhiễm chéo (n = 6). Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nền mẫu (n = 6). Độ ổn định của hoạt chất trong dung dịch gốc ở nồng độ MQC. Độ ổn định của hydroclorothiazid trong dung dịch gốc nồng độ 100 µg/ml (n = 6).

Độ ổn định của hoạt chất trong huyết tương ở nồng độ LQC. Độ ổn định của hoạt chất trong huyết tương ở nồng độ HQC. Độ ổn định của hoạt chất trong huyết tương (n = 6) sau khi xử lý mẫu 24 o giờ trong bộ phận bơm mẫu ở 10 C. Nồng độ amlodipin trong huyết tương của từng cá thể sau khi uống thuốc thử trong tình trạng đói (ng/ml).

Nồng độ amlodipin trong huyết tương của từng cá thể sau khi uống thuốc đối chiếu trong tình trạng đói (ng/ml). Nồng độ metoprolol trong huyết tương của từng cá thể sau khi uống thuốc thử trong tình trạng đói (ng/ml).