Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ Cứng TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc Mã số: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn PGS. Vũ Thị Thu Giang PGS. Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Nguyễn Văn Hà LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều cá nhân, tập thể, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Vũ Thị Thu Giang và PGS. Đoàn Cao Sơn là những ngƣời thầy đã nhiệt tình hƣớng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này.

Nguyễn Đăng Hòa, GS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS. Nguyễn Ngọc Chiến cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.

Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình tôi học tập và làm việc tại Trƣờng. Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, các cán bộ Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình tôi học tập và thực hiện luận án. Các em học viên Cao học và sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia sẻ, động viên để tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Văn Hà NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ. Dƣợc động học. Chỉ định, liều dùng và cách dùng. Tác dụng không mong muốn.

Chống chỉ định. Dạng thuốc và hàm lƣợng. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin.

MỘTSỐPHƢƠNGPHÁPĐÁNHGIÁTƢƠNGTÁCDƢỢCCHẤT- TÁ DƢỢC. Phƣơng pháp phân tích nhiệt. Phƣơng pháp phân tích phổ. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét.

Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao. Phƣơng pháp sắc ký lỏng. Mộtsốnghiêncứuđánhgiátƣơngthíchdƣợcchất-tádƣợcđối với dƣợc chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG.

Nguyên tắc cấu tạo. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống.Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23 1.

Phƣơng pháp bào chế. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HÓA. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt. Pellet bao màng giải phóng kéo dài.

Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu.

Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu. Thuốc đối chiếu, thuốc thử. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức.

Phƣơng pháp bào chế. Phƣơng pháp đánh giá. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định. Phƣơng pháp xử lý số liệu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC. Kết quả xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin bằng phƣơng pháp quang phổ tử ngoại khả kiến. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ.

Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC.

Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất 66 3. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc. Bao màng bao bảo vệ. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc.

Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP. Khảo sát thành phần viên nhân. Khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải phóng dƣợc chất.

Thiết kế thí nhiệm và tối ƣu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài.

KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài. Kết quả thẩm định quy trình phân tích. Kết quả đánh giá độ ổn định.119 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.

VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu. Về nghiên cứu tiền công thức. Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc.

Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp. Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc và lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 5. Về giai đoạn bào chế viên nhân.

Về quá trình bao kiểm soát giải phóng. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC. Phƣơng pháp định lƣợng và tiêu chuẩn chất lƣợng. Về thẩm định quy trình phân tích trong tiêu chuẩn cơ sở.

Về đánh giá độ ổn định của thuốc. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN.148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu CA Celulose acetat CPOP Controlled porosity osmotic pump (Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp) DCGP Dƣợc chất giải phóng DBP Dibutyl phthalat ĐDMB Độ dầy màng bao EC Ethyl celulose EOP Elementary osmotic pump (Bơm thẩm thấu quy ƣớc) FDA Food Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm) GAD Generalized anxiety disorder (Rối loạn lo âu tổng quát) GPDC Giải phóng dƣợc chất GPKD Giải phóng kéo dài HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC Hydroxy propyl methyl celulose HQI Hit Quality Index (Hệ số tƣơng đồng phổ) ICH International Council on Harmonisation (Hội nghị hòa hợp quốc tế) LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) LOQ Limit of quantitation (Giới hạn định lƣợng) MC Methyl celulose MCC Microcrystalline cellulose (Celulose vi tinh thể) NaCMC Natri carboxymethyl celulose NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxyd PVC Polyvinyl clorid PVP Polyvinyl pyrolidon RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tƣơng đối) SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SKĐ Sắc ký đồ TDD Tá dƣợc dính TDKD Tác dụng kéo dài Tlag Thời gian tiềm tàng TKHH Tinh khiết hóa học USP The United States Pharmacopeia (Dƣợc điển Mỹ) v/p vòng/phút VH Venlafaxin hydroclorid WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng. Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham khảo.

Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [108]. Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [108]. Một số đặc điểm của viên EOP, viên CPOP và viên Efexor XR. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 36 Bảng 2.

Các thành phần dự kiến sử dụng trong công thức viên nhân. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra. Độ hấp thụ quang của VH trong các môi trƣờng khác nhau tại 235 nm. Độ hòa tan dƣợc chất từ viên.

Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của viên Efexor XR.Sựthayđổivềmàusắcvàhàmlƣợngdƣợcchấttrongcácmẫu đƣợc khảo sát sau 1 tháng bảo quản. Giải hấp thụ hồng ngoại của venlafaxin trong mẫu chuẩn và các mẫu thử. Cực đại nhiễu xạ từ mẫu chuẩn VH và mẫu bột viên nhân. Một số đặc tính màng bao CA khi phối hợp các chất hóa dẻo khác nhau.

Công thức viên nhân khởi điểm. Phần trăm GPDC từ viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6; ). Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của mẫu viên CT1, CT2, CT3. Công thức viên thẩm thấu chứa các loại tá dƣợc trƣơng nở khác nhau 70 Bảng 3.

Phần trăm GPDC từ các mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6; ). Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác nhau. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác nhau. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên venlafaxin GPKD.

Độ hòa tan của 3 mẻ viên bào chế dƣợc và viên đối chiếu trong môi trƣờng nƣớc (n=12; ). Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của các mẻ viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc. Khả năng hòa tan của viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc và viên đối chiếu (n=12; ). Các công thức viên nhân khác nhau của viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp.

Độ hòa tan mẫu viên có và không có HPMC K4M (n =6; ). Công thức màng bao với thành phần và độ dầy khác nhau. Độ hòa tan các mẫu viên có thành phần và độ dầy màng bao khác nhau. Các biến đầu vào và biến đầu ra.

Tỷ lệ của các thành phần màng bao trong 17 công thức thực nghiệm. Độ hòa tan của 17 mẫu viên theo công thức thực nhiệm (n = 6; ). Kết quả phân tích số liệu trên phần mềm FormRules v2. Ảnh hƣởng của các yếu tố đến tốc độ giải phóng dƣợc chất.

Thành phần và độ dầy màng bao tối ƣu.