Luận án tiến sĩ tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất su

BỘ GIAO DUC VA DAO TAO TAP DOAN HOA CHAT VIET NAM VIEN HOA HOC CONG NGHIEP VIET NAM BÙI THỊ THỜI TỎNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CUA MOT SO DAN XUAT SULFONYLUREA LUẬN ÁN TIỀN SĨ HÓA HỌC BO GIAO DUC VA DAO TAO TAP DOAN HOA CHAT VIET NAM VIEN HOA HOC CONG NGHIEP VIET NAM TONG HOP VA NGHIEN CUU HOAT TINH SINH HOC CUA MOT SO DAN XUAT SULFONYLUREA Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIỀN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Ngõ Đại Quang 2. Trân Văn Lộc HÀ NÓI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án nây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Ngô Đại Quang và PGS.

Các số liệu, kết quả trang luận án là trung thực và chưa được công bễ trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày. năm 2021 Tác giả luận án Bài Thị Thời LOI CAM ON Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học Công nghiệp Liệt Nam (thuộc Tập đoàn Công nghiệp Hóa chất Việt Nam). Trong quá trình nghiên cứu, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ chân tình của các thây cô, các nhà khoa học cũng nh: đông nghiệp, bạn bè và người thân.

Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất. tôi xin gửi đến PGS. TS Ngô Đại Quang và PGS. TS Trân Văn Lộc - những người thấy đã tạo mọi điều kiện và tận tình hướng dẫn, có nhiều góp ý quý báu trong thời gian thực hiện luận án.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS. TSKH Trân Van Sung, TS. Tran Thi Phương Thảo, TS. Trân Văn Chiến đã cho tôi những đóng góp quý báu trong thời gian thực hiện luân án.

Tỏi xi chân thành cảm ơn đến các cản bộ nghiên cứu Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Liệt Nam) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quả trình thực nghiệm và hoàn thành bản luận ám. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các Lãnh đạo, các thấy cô, các nhà khoa học, đông nghiệp tại Ưiện Hóa học Công nghiệp Uiệt Nam đã giảng dạy, hợp tác và hướng dẫn tôi hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong chương trùd: đào tạo. Cuối cùng, tôi xin: bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến toàn thể gia đình, đồng nghiệp và bạn bè đã ủng hộ và động viên tôi hoàn thành tất luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày.

năm 2021 Bùi Thị Thời MỤC LỰC 89099622. iii ESL CA MUON 8 os scscscssnses sects iS EE iv DC TC -::---—2—S 222262226 6600212051<056001238882152081242880L551081443AE010812481Á:18001G334.3GcÓ 1 DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU VA CHU VIET TẮT.722z2rrrzrre iv b0 )i0eie. vi DANE MUC CAC BINH Wisse icscscsscssnsccccsccnccncsnamman mamma vii IS DA se sccsteeeecsa scseeecerens eceeenartaneussenccereaneuancacnpta sinemai ono 1 [@>i0i6)4c888194cfs)0 na. Sơ lược về bênh đái tháo đường.

Các loại thuốc điều trị đái tháo đường. Thuốc điều trị đái thảo đường tuýp 1. Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường. Giới thiệu chung về sulfonylurea.2 Co ché tac dung cua sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường.

Dược động hoc ctia Sulfonylurea ence eee Zrxzxrxzzrxrzrxrrrrzvrrrerrrerrrererrrerere 8 1. Sự phân loại các nhóm thuốc Sulfonylurea. Một số nghiên cứu tông hợp và đánh giá hoạt tỉnh hạ đường huyết của các đẫn xuất Sullfomy lured. Mot sé tac dung điều trị khac cia dan xuat Sulfonylurea:i.

Tác đụng chống ung thư của sulfonylurea. Tác dụng lam thudc loi tiéu chia Sulfonylurea eee eee 25 1. Tae dung chéne viém cia sulfonylurea eee eect 26 1. Sulfonylurea cỏ tác dụng làm thuốc chồng co giat va thuốc chống thân kinh.

Sulfonylurea có tac dung 14m chất kháng vi sinh vật, kháng khuản. Hoạt chống sốt rét, ức chế 15-LOX và hoạt tính chéng lao của Sulfonylurea.2§ CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM. 31 2:1 Các phương pháp nghiến:CỨỬI:-:-::::c-::¿2ccccci:ccii: 262000 12152000 000200 06 tàu Löá L4 6d 38c caể 31 5511 EIẾNG HH HG TH no seniectonkitEtiCEDEECBH-CSMNĐGXCGDIGS013ĐG1-0001220G0G7081203 102223021 8 31 2.3 Phương pháp xác định tinh chất vật lý, câu trúc san pham 32 2.

Đánh giá hoạt tính sinh học. Nghiên cứu độ ôn định của sản phẩm glipizide (Phụ lục 42). Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường điễn của ølipizide (Phụ lục 43). 16a chất và:đúng thổi; đừng.

CN cceuckcn tác gi Giả Gh gi tán ca di Gicgh2F kg od 35 2:2. Nghiên cứu tông hợp glipiziđe. Tông hợp các đần xuất sulfonylurea 92(a-q).4 Tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i).5 Tổng hợp các dân xuất sulfonylurea 96(đ, e, Ø).c-er 60 CHUONG IIL KÉT QUÁ- THẢO LUẬN .1 Định hướng nghiên cứu tong hop eac dan xuat sulfonylurea 22s 22cc2 64 Sede Png: hop Slip Di soissz2600660200265390666.1 Tổng hợp chất trung gian -phenylpyrazyl-2-carboxylie (24).2 Tổng hợp chất trung gian 5-methylN-(4-sulfamoyiphenethyl pyrazime-2- carboxamude (25) a. 68 323 Tổng hợp chất N-(4-(N-(cyclohexylearbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-me- thylpyrazine-2-carboxamide (glipiztide (26)).4 Đánh giá chất lượng.

nghiên cứu độ ôn định. độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của sản phẩm Gilipizide 3.3 Tổng hợp các dân xuất sulfonylurea 92(a-q) 3. Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea 92(a-e). Phương pháp 2: Tông hợp các dân xuất sulfonylurea 92(a-q).

Tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i).41 Tổng hợp chat ethyl ((4-(2-(S5-methyipyrazine-2-carboxamido)ethyl)phenyl)- BH s01).2 Tổng hợp các dân xuất sulfonylurea 94(a-i).5 Tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(đ, e, g).1 Téng hop chất ethyl ((4-(2-(6-chloronicotinamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)car- bamate (95) —.2 Phản ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, €, g). Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học và sự liên hệ cầu trúc- hoạt tính của dẫn xuất CHưởn ii Ra). Đánh giá hoạt tính ức chế enzyme ø- glucosidase. Kết qua đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO.52222222222222222 ~e+ 137 CHƯƠNG 1V: KÉT LUẬN VÀ KIÊN NGHỊ.ÔỎ 138 Kiến TRỤ M{:2⁄162225562611/20601166625i01L6085)064640I613689046đ26:221364116116613880000165:368040020603//20/000466//2À 138 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN .2---czc-cie 140 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BÓ._ 141 TAI LIEU THAM KHẢO.2TEEEEEEEEErrrrrrrrrrzrrerrrrrrre 142 iit HPLC TLC DANH MUC CAC KY HIEU VA CHU VIET TAT Các phương pháp sắc ký High Performance Liquid Chromatography Thin Layer Chromatography Các phương pháp pho Sac ky long hiéu nang cao Sac ky ban mong 'H-NMR | Proton Nuclear Magnetic Resonance | Pho cong huong từ hat nhân Spectroscopy proton C-NMR | Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance | Pho cong huong từ hat nhân Spectroscopy carbon 13 GC-MS_ | Gas Chromatography-Mass Spectrometry Sắc ký khí ghép nỗi khối phố ESIL-MS | Electron Spray lonization Mass Spectrometry | Pho khdi ion hoa phun mù điện tử HR-ESI- | Hight Resolution Electro Spray Ionization | Pho khoi phan giai cao ion hóa MS Mass Spectrometry phun mi dién te LC/MS _ | Liquid chromatography/Mass spectrometry Phương pháp sắc kí long ghép đâu đồ khối phố IR Infrared Spectroscopy Pho hong ngoại J (Hz) Hang s6 twong tac tinh bang Hz SPECE | Solid Phase Extraction Capillary | Phương pháp dién di mao quan electrophoresis chiét pha ran UV Ultraviolet Spectroscopy Pho tr ngoat d(ppm) | (ppm = part per million) Độ dịch chuyên hóa học tính băng phân triệu OECD Organization for Economic Cooperation and | T6 chic Hop tac va Phat tién Development Kinh tế.

GHS Globally Harmonized System of Classification | Hệ thông hải hỏa toản cầu vẻ va Labelling of Chemical phần loại va ghi nhan hoa chất. singlet q quartet dt double triplet d doublet quint quintet br broad t triplet dd double doublet m multiplet Cac ky hiéu viet tat khac ICso Inhibitory Concentration 50% iv Nông đó ức chế 50% NIDDM Non-insulin-dependent diabetes mellitus Bệnh nhân tiểu đường không phụ thuộc insulin FDA Food va Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm vả Dược phẩm Hoa Ky. WHO World Health Organization Tỏ chức Y tế Thể giới. BOD Biochemical Oxygen Demand Nhu câu oxi sinh hóa.

CoD Chemical Oxygen Demand Nhu cau oxi hóa học. UGDP University Group Diabetes Program Chương trình đái tháo đường cua nhóm các trường đại học SAH SpontaneousSubarachnoidHemorrhage Xuất huyếtnão đưới mảng OGT Oral glucose tolerance Dung nạp Glucose đường uông TB Tuberculosis Bénh lao ATP Adenosine triphosphate DMF Dimethylformamide HbAIC Hemoglobin giycosylate DPPH 1.1-diphenyl-2- picrylhydrazyl CTPT Công thức phân tử EtOAc = Ethyl acetate VND Việt Nam đồng MeOH Methanol KH&CN Khoa hoc va công nghệ TZD Nhóm thiazoltdinedion NCS Nghiên cứu sinh LPS Lipopolysaccharides TEA Triethylamine IL-1B Interleukin-1B DCM Dichloromethane SAR Relationship between the structure and activity DANH MỤC CÁC BẰNG Bảng 3. 1: Bảng số liêu phan tích phỏ NMR của chất 92d. 2: Kết quả phân tích phô của chất 34.

3: Kết quả tông hợp các chất 92(a-c) theo hai phương pháp. 4: Kết quả phân tích phô của chất 92n. 5: Kết quả tổng hợp các chất 92(d-e) theo hai phương pháp. 6: Kết quả phân tích phô của chất 93.

7: Công thức cầu tạo và hiệu suất chung tông hợp của các hợp chất sulfonylurea TH T1 11112151 152212122151 1S TH TH TH HH TH TT HH HT HH HH cư crc 130 Bảng 3. §: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme ơ- glucosidase của các dẫn xuất sulfodyluiea 92(-QÌ:-ccccsciccorerbcbiosnuracbiEiostsozccblEtiC3850/G0004/G1S0G0 5-20 :G0G22SL2009600 328. 9: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme o- giucosidase của các dan xuat sulfonylurea 94(a-i) va 96(d, T)nẽ. 10: Bang tén mẫu và chuyên đôi nông độ các chat thử hoạt tính ức chế enzyme EBIHGDBIDR: - các -c2GSEG01L16031620382-x2030L55E00Đ 48 880560G81-C088002151080-G8800161200-0382-46G12122.

11: Hoạt tính ức chế sản sinh NO của một số hợp chất sulfonylurea. 137 vì DANH MỤC CÁC HINH VẼ Hình 1. 1: Một số nhóm thuốc điều trị đái thảo đường tuýp 2. 2: Céng thức tông quát của hợp chất Suifonylurea Hình 1.

3: Cơ chế hoạt động của Sulfonylurea trong giải phóng insulin ở tuyến tụy. 4: Các thuốc Sulfonylurea thương mại thể hệ 1, 2, 3. 5: Sơ đỗ các phản ứng tông hợp các Sulfonylurea thể hệ 1. 6: Sơ đồ các phản ứng tông hợp Glibenclamide.

7: Sơ đồ phản ứng tông hợp gliclazide. §: Sơ đề phản ứng tông hợp chất 24 theo phuong phap R. 9: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp lan Zitko, 2016, [52] 15 Hình 1. 10: Sơ đỗ phản ứng tông hợp chất Glipizide theo phương pháp 1.

11: Sơ đồ phản ứng tông hợp chất Glipizide theo phương pháp A. 12: Sơ đồ phản ứng tông hop glipizide theo phương pháp Pi Jinhong Ding (2012) [SS] 449. 13: Sơ đồ phản ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea của H. 14: Sơ đồ phản ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea của D.

15: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo LG. 16: Sơ đô phản ứng tông hợp các dẫn xuat sulfonylurea theo Rafia Bashir. 17: Sơ đồ phân ứng tông hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo A. 18: So đỗ phản ứng tông hợp các dan xuat sulfonylurea méi theo H_M Faidallah.

19: So 46 phan img tong hop cac dan xuat sulfonylurea mdi theo VS Velingkar. RSS cer eE ET cee er seca neers cece pees ine reessine reese reese: 23 Hình 1. 20: Sơ đỗ phản ứng tông hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo K. SESSA RSS GS BESS IS EA aR Sot eS erase Sa 24 vũ Hình 1.

21: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chỗng ưng thư của A. Rostom Sheer tb ~. 22: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chống ưng thư của Faidallah.:23 Hi GHẾE TEIBEHEE- seceobobsekitthintiirieoEkegiipacstieliiescraiegsleserrseaosD Hình 1.