Luận án: Vi khuẩn đa kháng thuốc gây viêm phổi thở máy - Nghiên cứu căn nguyên, điều trị và đường lây truyền

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ HẢI NINH NGHIÊN CỨU CĂN NGUYÊN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ XÁC ĐỊNH ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN CỦA CÁC VI KHUẨN ĐA KHÁNG THUỐC GÂY VIÊM PHỔI LIÊN QUAN ĐẾN THỞ MÁY BẰNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HÀ NỘI HỌC Y TRẦN THỊ HẢI NINH NGHIÊN CỨU CĂN NGUYÊN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ XÁC ĐỊNH ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN CỦA CÁC VI KHUẨN ĐA KHÁNG THUỐC GÂY VIÊM PHỔI LIÊN QUAN ĐẾN THỞ MÁY BẰNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 62720153 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1.TS NGUYỄN VĂN KÍNH 2.TS NGUYỄN VŨ TRUNG HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Thị Hải Ninh, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền Nhiễm và các bệnh nhiệt đới, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Văn Kính và PGS. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Số liệu trong luận án là một phần số liệu trong Đề tài nghiên cứu mã số HNQT/SPĐP/04.16 thuộc chương trình “Hợp tác nghiên cứu song phương và đa phương về khoa học và công nghệ đến năm 2020” của Bộ Khoa học và Công nghệ, do bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương là cơ quan chủ trì đề tài. Tôi đã được chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài đồng ý cho phép sử dụng một phần số liệu trong đề tài này vào luận án tiến sỹ của mình. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 04 tháng 01 năm 2022 Người viết cam đoan Trần Thị Hải Ninh LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và làm luận án, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, Bệnh viện, gia đình và bạn bè đồng nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn:  Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội.  Ban giám đốc, khoa Nội tổng hợp, phòng Kế hoạch tổng hợp, cùng toàn thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.  Bộ môn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội.

 Khoa Y, trường ĐH Cambridge; Viện nghiên cứu Sanger – Vương quốc Anh; Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Trường Đại học Oxford tại Hà Nội (OUCRU); Hội đồng nghiên cứu y học – Vương quốc Anh; Đại sư quán Anh tại Việt Nam.  Văn phòng các chương trình Khoa học và Công nghệ Quốc gia, Bộ Khoa học và công nghệ Việt Nam. Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: GS. Nguyễn Văn Kính, Chủ tịch Hội Truyền nhiễm Việt Nam, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy đã hết lòng giúp đỡ, luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi hoàn thành luận án này.

Nguyễn Vũ Trung, Phó Cục trưởng Cục Khoa học công nghệ và đào tạo – Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Vi sinh – Kí sinh trùng - Trường Đại học Y Hà Nội, Nguyên Phó Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, người Thầy đã dìu dắt, dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và tạo điều kiện, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. Ban giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương cùng toàn thể các bác sĩ, các điều dưỡng, viên chức tại các khoa, phòng đã dành cho tôi nhiều tình cảm và nhiệt tình giúp đỡ, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng khoa học chấm đề cương đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thành luận án. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, chồng con, các anh chị em trong gia đình và bạn bè đã động viên, khích lệ, cổ vũ cho tôi về mặt tinh thần để tôi hoàn tất khóa học này, cũng như tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Hà nội, ngày 04 tháng 01 năm 2022 Trần Thị Hải Ninh DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AST : The American Thoracic Society : Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển BN : Bệnh nhân BV : Bệnh viện CDC : Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm kiểm soát dịch bệnh CI : Confidence Interval Khoảng tin cậy CLSI : The Clinical and Laboratory Standards Institute Viện Tiêu chuẩn xét nghiệm và lâm sàng COPD : Chronic obstructive pulmonary disease Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính CRO : Carbapenem-resistant Organism Vi khuẩn kháng carbapenem ESBL : Extended-Spectrum Beta-Lactamase Men beta-lactamase phổ rộng ESBL-PE : Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae sinh men beta-lactamase phổ rộng EUCAST : The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng sinh HIC : High-income country Nước có thu nhập cao HSTC : Hồi sức tích cực ICU : Intensive Care Unit Đơn vị điều trị tích cực KKS : Kháng kháng sinh LMIC : Lower-middle-income country Nước có thu nhập trung bình – thấp MDR : Multidrug resistance Đa kháng thuốc MLST : Multi-locus sequence typing Chuỗi đa locus MRSA : Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Tụ cầu kháng Methicillin NGS : Next Generation Sequencing Giải trình tự gen thế hệ mới NKBV : Nhiễm khuẩn bệnh viện NKQ : Nội khí quản PDR : Pandrug resistance Toàn kháng thuốc PFGE : Pulsed field gel electrophoresis Điện di xung điện trường SBS : Sequencing by Synthesis Sắp xếp theo tổng hợp SMRT : Single molecule real-time sequencing Giải trình tự gen tức thời đơn phân tử SNVs : Single nucleotide variants Nucleotide đơn lẻ khác biệt UMIC : Upper-middle-income country Nước có thu nhập trung bình – cao VAE : Ventilator-Associated Events Biến cố liên quan đến thở máy VPBV : Viêm phổi bệnh viện VPLQTM : Viêm phổi liên quan đến thở máy VRE : Vancomycin Resistant Enterococci Enterococci kháng Vancomycin WGS : Whole Genome Sequencing Giải trình tự gen toàn bộ XDR : Extensive drug resistance Siêu kháng thuốc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. Đại cương về viêm phổi liên quan thở máy. Tình hình viêm phổi liên quan thở máy trên thế giới.

Tình hình viêm phổi liên quan thở máy tại Việt Nam. Căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy. Phân bố căn nguyên theo khu vực địa lý và mức thu nhập quốc gia. Phân bố căn nguyên theo đặc điểm nhóm bệnh nhân.

Phân bố căn nguyên theo thời điểm mắc viêm phổi liên quan thở máy. Căn nguyên viêm phổi liên quan thở máy tại Việt Nam. Đặc điểm kháng kháng sinh của một số vi khuẩn thường gặp gây viêm phổi liên quan thở máy. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy.

Thời gian nằm viện của bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy. Điều trị kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy. Tình hình tử vong ở bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy. Yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy.

Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới trong nghiên cứu nguồn lây truyền của vi khuẩn trong bệnh viện. Đại cương về kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới. Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới trong xác định đường lây truyền của vi khuẩn trong bệnh viện. Giới thiệu khái quát về địa điểm nghiên cứu.

32 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn. Tiêu chuẩn loại trừ.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu. Qui trình nghiên cứu.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu. Địa điểm nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu.

Mục tiêu 1 – Xác định căn nguyên và đặc tính kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương. Mục tiêu 2 – Đánh giá kết quả điều trị BN viêm phổi liên quan thở máy tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương. Mục tiêu 3 – Xác định nguồn lây truyền của các vi khuẩn đa kháng thuốc gây viêm phổi liên quan thở máy bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới. Các tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu.

Các khái niệm được sử dụng trong nghiên cứu. Thang điểm Rankin sửa đổi (Modified Rankin Sacle, MRS). Bảng điểm APACHE II. Bảng điểm đánh giá nhanh tình trạng suy đa tạng (qSOFA).

Các chỉ số đánh giá biến đổi cận lâm sàng ở bệnh nhân. Kỹ thuật nuôi cấy, định danh và làm kháng sinh đồ với các loại vi khuẩn từ các mẫu bệnh phẩm. Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới. Thu thập số liệu.

Phân tích và xử lí số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. 61 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ. Căn nguyên và đặc tính kháng khánh sinh của các chủng vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy.

Phân bố căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy. Thực trạng đồng nhiễm căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy …………………………………………………………………. Đặc điểm kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây viêm phổi liên quan thở máy. Yếu tố tiên lượng nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc trên bệnh nhân.

Thực trạng mang vi khuẩn đa kháng thuốc ở đường hô hấp của bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy ……………………………………… 69 3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy. Một số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu. Tình trạng bệnh nhân lúc ra viện.

Các thuốc, thủ thuật thực hiện trên bệnh nhân. Tổn thương trên phim X-quang phổi. Các yếu tố tiên lượng tử vong trên bệnh nhân. Xác định đường lây truyền của các vi khuẩn đa kháng thuốc bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới.

Phân bố các vi khuẩn đa kháng thuốc được chuẩn hóa mẫu để giải trình tự gen. Phân bố các Sequence Types (ST) của vi khuẩn .