Luận án: Thay đổi Cytokin & Tế bào Lympho ở Bệnh nhân Lupus Ban đỏ Hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THẢO NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ CYTOKIN VÀ TIỂU QUẦN THỂ TẾ BÀO LYMPHO TRƯỚC, SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH LUPUT BAN ĐỎ HỆ THỐNG Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 62 72 01 52 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HA NOI – 2016 Công trình được hoàn thành tại TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: GS. TRẦN HẬU KHANG GS. VĂN ĐÌNH HOA Phản biện 1: GS. Phạm Văn Thức Phản biện 2: PGS.

Trần Đăng Quyết Phản biện 3: PGS. Nguyễn Văn Thường Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án tiến sĩ y học cấp trường tại trường Đại học Y Hà Nội vào hồi:……… giờ, ngày …. Luận án có thể được tìm thấy tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Thông tin y học trung ương - Thư viện trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện Viện Da liễu trung ương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Luput ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus-SLE) là một bệnh tự miễn rất hay gặp ở Việt Nam cũng như các nước trên thế giới. Đặc trưng cơ bản của bệnh là những tổn thương tái diễn ở nhiều cơ quan, tổ chức, đặc biệt ở da, khớp, máu, thận.

Bệnh tiến triển dai dẳng, tái đi tái lại nhiều lần. Bệnh sinh của SLE rất phức tạp và có nhiều vấn đề còn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, người ta đã biết chắc chắn rằng cơ chế nhận biết kháng nguyên của hệ thống miễn dịch ở người bệnh trở nên bất thường, nhiều kháng thể đã được sản xuất để chống lại một số thành phần tổ chức của chính mình. Rối loạn điều hoà miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh.

Các biểu hiện lâm sàng khác nhau cũng như tiến triển khác nhau trên từng bệnh nhân liệu có liên quan với mức độ rối loạn miễn dịch, trong đó có thay đổi nồng độ các cytokin hay không vẫn là vấn đề đang được nghiên cứu. Phương pháp điều trị SLE chủ yếu sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, với các thuốc như corticoid, cyclophosphamide, azathioprine,. Tuy nhiên, diễn biến lâm sàng và đáp ứng điều trị giữa các bệnh nhân không đồng nhất, thậm chí một số bệnh nhân đáp ứng rất kém với điều trị. Trên thế giới, nhiều hướng nghiên cứu đã được tiến hành để tìm kiếm biện pháp giải quyết những trường hợp này, trong đó vai trò chi phối của các cytokin trong quá trình đáp ứng miễn dịch ở người bệnh đang được tập trung nghiên cứu.

Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, điều trị và một số khía cạnh sinh học của SLE. Tuy nhiên, rất ít tác giả nghiên cứu về rối loạn miễn dịch, nhất là về thay đổi nồng độ các cytokin và thay đổi số lượng tế bào miễn dịch ở bệnh nhân SLE trước điều trị cũng như trong quá trình điều trị. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu: 1. Đánh giá sự thay đổi nồng độ các cytokin (IL-2, IL-4, TNF-α, IFN- γ) và số lượng tế bào lympho T-CD3, T-CD4, T-CD8, B-CD19, NK- CD56 trước và sau điều trị ở bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống.

Xác định mối liên quan giữa thay đổi nồng độ của một số cytokin và số lượng tiểu quần thể tế bào lumpho với chỉ số hoạt động bệnh trên lâm sàng. Tính thời sự của luận án SLE là một bệnh khá phổ biến, chưa có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn. Vì vậy, mục tiêu tổng quát là kéo dài thời gian sống không bệnh, kéo dài thời gian sống toàn bộ và đảm bảo chất lượng cuộc sống tốt nhất có thể cho người bệnh. Để giải quyết mục tiêu tổng quát cần tiến hành đồng bộ nhiều biện pháp: chế độ sinh hoạt, đặc biệt là ăn uống, nghỉ ngơi, tránh ánh nắng; chế độ điều trị hợp lý nhằm duy trì tình trạng lui bệnh ổn định; phát hiện sớm cơn vượng bệnh để điều trị tăng cường sớm, nhanh chóng đưa bệnh nhân trở lại tình trạng lui bệnh, hạn chế tác dụng phụ của thuốc.

Bình thường hóa các biến đổi sinh học được coi là yếu tố then chốt chi phối kết quả điều trị SLE. Từ nhứng năm 1970 đến nay, trên thế giới, nhất là ở các nước có nền Y học phát triển, đã và đang tập trung nghiên cứu vai trò miễn dịch ở bệnh nhân SLE. Ở Việt Nam, cho đến nay, vẫn còn ít nghiên cứu theo hướng thời sự của thế giới. Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu sự biến đổi một số thông số miễn dịch: nồng độ IL-2, IL-4, IL-6,TNF-α, IFN-γ; số lượng tế bào lympho mang dấu ấn CD3, CD4, CD8, CD19, CD56 ở bệnh nhân SLE Việt Nam, hy vọng đóng góp các dữ liệu mới, cập nhật, góp phần điều trị tốt hơn bệnh nhân SLE.

Những đóng góp khoa học trong luận án - Ở bệnh nhân SLE hoạt động, giảm nồng độ IL-2; tăng nồng độ IL- 4, TNF-α, IFN-γ; số lượng lympho T-CD4, NK-CD56 thấp hơn so với người khỏe mạnh (p<0,001). Sau điều trị ức chế miễn dịch 1 tháng, có sự điều chỉnh theo hướng bình thường hóa các thông số miễn dịch nghiên cứu đến bằng hoặc gần bằng ở người khỏe mạnh. Dữ liệu này cho thấy tác dụng của điều trị ức chế miễn dịch, nhưng thời gian 1 tháng điều trị chưa đủ đối với một số bệnh nhân trong nghiên cứu này. - Sự bình thường hóa các thông số miễn dịch nghiên cứu có tương quan tuyến tính với chỉ số hoạt động (điểm SLEDAI) của bệnh nhân trên lâm sàng: Chưa thấy tương quan chặt giữa điểm SLEDAI với từng thông 3 số miễn dịch nghiên cứu (IL-2, IL-4, IL-6,TNF-α, IFN-γ; T-CD3, T-CD4, T-CD8, B-CD19, NK-CD56), nhưng có tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa điểm SLEDAI với sự thay đổi số lượng các tiểu quần thể lympho (T-CD3, T-CD4, T-CD8, B-CD19, NK- CD56), r=0,45, p<0,001.

Bố cục của luận án Luận án có 116 trang chưa kể phụ lục và tài liệu tham khảo. Ngoài phần đặt vấn đề: 2 trang; kết luận: 2 trang, kiến nghị: 1 trang, luận án có 4 chương: Chương 1: tổng quan tài liệu: 38 trang; Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 12 trang; Chương 3: Kết quả nghiên cứu: 31 trang; Chương 4: Bàn luận: 30 trang. Luận án có 41 bảng, 11 biểu đồ, 6 hình và 154 tài liệu tham khảo. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

NHỮNG VẤN ĐỀ CHUNG VỀ BỆNH SLE 1. Sơ lược lịch sử phát hiện bệnh Năm 1904, William Osler đã mô tả những biến chứng nội tạng của nhiều dạng Luput đỏ, các biểu hiện lâm sàng của bệnh cũng như cơ chế gây viêm mạch máu, đề xuất khái niệm một bệnh luput đỏ hệ thống, không chỉ có thương tổn ngoài da và không nhất thiết phải có thương tổn ngoài da. Từ đây, một số tác giả đã đi sâu nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của bệnh SLE. Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ trong kỹ thuật sinh học phân tử, nghiên cứu về bệnh sinh của SLE được tập trung phân tích vai trò của các cơ chế kiểm soát chu trình sống của tế bào như hiện tượng tự tiêu, cơ chế cận tiết và tự tiết với vai trò của các cytokin, cũng như vai trò của rối loạn cân bằng miễn dịch.

Những quá trình này chịu trách nhiệm chính trong bệnh sinh của SLE và khả năng đáp ứng điều trị của bệnh nhân. Các yếu tố di truyền, nội tiết và môi trường sống… là cầu nối giữa tính dễ phát sinh bệnh và con đường tác động gây hậu quả bệnh lý rối loạn miễn dịch. Vì vậy, bệnh sinh và tiến triển bệnh học của SLE nên được nhìn nhận trong một tương tác phức tạp của các yếu tố nêu trên. Các yếu tố liên quan đến bệnh sinh Yếu tố gia đình và di truyền, môi trường sống và nội tiết có vai trò quan trọng trong việc xuất hiện và duy trì tình trạng bệnh.

Kết quả nghiên cứu cho thấy các gen của Fcγ RIIA liên quan đến nguy cơ viêm thận ở người Mỹ gốc Phi và người Hàn Quốc; gen Fcγ RIIIA liên quan đến nguy cơ SLE ở người gốc Tây Ban Nha và người da trắng; phụ nữ, nhất là trong độ tuổi sinh đẻ mắc SLE nhiều nhất; một số thuốc, chế độ ăn uống, phơi nắng làm tăng tỷ lệ mắc SLE. Cơ chế bệnh sinh Rối loạn miễn dịch bao trùm ở bệnh nhân SLE là đáp ứng tự miễn dịch có tính đặc hiệu cao, chống lại các tự kháng nguyên của cơ thể. Các tự kháng nguyên này có trong nhân, trong bào tương, trên màng tế bào và ngay cả một số protein trong huyết thanh như các yếu tố đông máu và thậm chí chính các kháng thể cũng trở thành các tự kháng nguyên. Các tự kháng thể được sản xuất do lympho T hoạt hóa.

Các đợt tiến triển lâm sàng của bệnh là do tự kháng thể tiếp xúc với tự kháng nguyên. Đánh giá hoạt tính bệnh Một số thang điểm đang được dùng rộng rãi trong điều trị bệnh SLE, như thang điểm ECLAM (European Consensus Luput Activity Measure), thang điểm BILAG (British ISLEs Luput Assestment Group Scale), thang điểm SLAM Systemic Luput Activity Measure), thang điểm SLEDAI (SLE Disease Activity Index)… Các thang điểm này là những chỉ điểm quan trọng về mức độ tổn thương và nguy cơ tử vong, cũng như hoạt tính của bệnh. Mỗi thang điểm có những giá trị nhất định, trong đó thang điểm SLEDAI được sử dụng thông dụng nhất trên lâm sàng. RỐI LOẠN TỰ MIỄN Ở BỆNH NHÂN SLE 1.

Các yếu tố sinh học Các tự kháng thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của SLE. Trên lâm sàng, xét nghiệm phát hiện tự kháng thể kháng nhân là bắt buộc trong chẩn đoán bệnh này. Nếu bệnh nhân thể bất hoạt mà nồng độ kháng thể kháng ds-DNA tăng lên thì nguy cơ tái phát khá cao, khoảng 40- 80%. Biểu hiện lâm sàng của SLE Khoảng 75% bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng trong tiến triển của bệnh, và là dấu hiệu đầu tiên trong 25% số bệnh nhân.

Biểu hiện lâm sàng chủ yếu liên quan đến lắng đọng phức hợp miễn dịch tại các tổ chức và cơ quan, cố định bổ thể và hoạt hóa phản ứng viêm, do vậy biểu hiện bệnh trên lâm sàng có thể thấy ở nhiều cơ quan, bộ phận. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với hoạt tính bệnh Kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả (Davas E.) khảng định vai trò quan trọng của các cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ,. trong mối liên quan với hoạt tính của bệnh. Tuy nhiên, vai trò cụ thể của mỗi cytokin, mức độ chặt chẽ trong mối liên quan cụ thể thì không đồng nhất giữa các nghiên cứu.

Đây là vấn đề vẫn đang được quan tâm nghiên cứu trên thế giới. Điều trị SLE bằng ức chế miễn dịch 1.